Conivaptan para a Redução do Edema Cerebral na Hemorragia Intracerebral - Um Estudo de Segurança e Tolerabilidade

Este é um estudo de centro único, aberto, de segurança e tolerabilidade. Com base nos achados da literatura, tanto em pesquisas com animais quanto em observações clínicas com ICH (hemorragia intracerebral) associada a TCE (lesão cerebral traumática), este estudo começará a examinar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia potencial do conivaptan para reduzir CE (edema cerebral) em pacientes com HIC não traumática.

Os sete pacientes neste estudo receberão 40 mg/dia do medicamento do estudo conivaptan. Neste estudo de fase inicial, nosso foco será avaliar a segurança e a tolerabilidade deste medicamento. Os dados clínicos disponíveis sobre conivaptan na população de cuidados neurocríticos sugerem que o dano potencial é insignificante. Os dados em pacientes com TCE demonstram que o conivaptan é seguro e bem tolerado usando uma dose única (20mg) para aumentar o Na+ de forma controlada para reduzir a PIC. Trabalhos anteriores demonstraram a segurança e tolerabilidade do conivaptan, em doses variando de 20-80mg/dia, na população de cuidados neurocríticos. O conivaptano demonstrou ser seguro e eficaz na redução da PIC e no aumento do sódio sérico na população de cuidados neurocríticos. Também foram observadas melhorias na pressão de perfusão cerebral (CPP) e pressão arterial estável, e uma redução prolongada na PIC. Finalmente, o método de dosagem intermitente em bolus de conivaptan é igualmente eficaz em aumentar e manter o sódio sérico na população de cuidados neurocríticos como infusão contínua, com risco potencialmente menor de reações adversas, incluindo flebite.

Conivaptan, um antagonista não seletivo de Arginina-Vasopressina (AVP) V1A/V2 que reduz a produção de aquaporina 4 e promove aquarese, é aprovado para o tratamento de hiponatremia euvolêmica e hipervolêmica. A causa exata da redução observada na PIC com conivaptan é incerta. No entanto, o mecanismo provavelmente representa uma combinação de uma aquarese pura aguda, removendo a água livre do tecido cerebral e uma regulação negativa sustentada da aquaporina 4 para diminuir/desacelerar o desenvolvimento de EC. O antagonismo V2 do conivaptan promove a perda de água livre, e o antagonismo V1 pode melhorar o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) e reduzir a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Notavelmente, o sódio sérico tende a se correlacionar inversamente com ICP e CE. O uso precoce de conivaptan poderia potencialmente ser usado clinicamente para reduzir a CE por esses meios.

É com isso em mente que a equipe de pesquisa se sente justificada em continuar este estudo com a esperança de que os dados obtidos levem a um bem potencial e à remoção de danos em futuros pacientes com esta doença devastadora. Dados os enormes custos do ICH, problemas com as terapias atuais e variabilidade no tratamento, há uma necessidade urgente de identificar uma terapia que tenha um melhor perfil de segurança e eficácia em comparação com os agentes atualmente usados. Este estudo usará uma dose (40mg/dia) atualmente aprovada. Além disso, dado que o objetivo principal do uso deste medicamento neste estudo não é corrigir a hiponatremia, um novo medicamento em investigação (IND) foi submetido ao FDA, e o estudo foi considerado isento.

Nossa hipótese central é que, por meio de reduções na expressão da aquaporina-4 (AQP4), o uso precoce de conivaptan reduzirá a CE e também será seguro para o paciente. Nosso objetivo de longo prazo é mostrar que o uso precoce de conivaptan na HIC reduzirá a EC. Se essa redução for possível, hipotetizamos um melhor resultado e redução da necessidade de terapias de resgate, tempo de internação na UTI e custo geral do tratamento. No entanto, mais dados são necessários para avaliar a dosagem e a quantidade de medicamento. Com relação à eficácia do conivaptan na correção da hiponatremia, existe uma relação dose-resposta direta. Além disso, esse efeito foi mais observado em graus mais leves de hiponatremia.