Conivaptan per la riduzione dell'edema cerebrale nell'emorragia intracerebrale - Uno studio sulla sicurezza e tollerabilità

Questo è uno studio monocentrico, in aperto, sulla sicurezza e sulla tollerabilità. Sulla base dei risultati della letteratura sia della ricerca sugli animali che delle osservazioni cliniche con ICH (emorragia intracerebrale) associata a TBI (lesione cerebrale traumatica), questo studio inizierà a esaminare la sicurezza, la tollerabilità, nonché la potenziale efficacia, di conivaptan per ridurre CE (edema cerebrale) in pazienti con ICH non traumatico.

I sette pazienti in questo studio riceveranno 40 mg/giorno del farmaco in studio conivaptan. In questa fase iniziale dello studio, il nostro obiettivo sarà valutare la sicurezza e la tollerabilità di questo farmaco. I dati clinici disponibili su conivaptan nella popolazione in terapia neurocritica suggeriscono che il danno potenziale è trascurabile. I dati nei pazienti con trauma cranico dimostrano che conivaptan è sicuro e ben tollerato utilizzando una singola dose (20 mg) per aumentare Na+ in modo controllato per ridurre la pressione intracranica. Il lavoro precedente ha dimostrato la sicurezza e la tollerabilità del conivaptan, in dosi comprese tra 20 e 80 mg/die, nella popolazione in terapia neurocritica. Il conivaptan si è dimostrato sicuro ed efficace nel ridurre l'ICP e nell'aumentare il sodio sierico nella popolazione in terapia neurocritica. Sono stati inoltre notati miglioramenti della pressione di perfusione cerebrale (CPP) e della pressione sanguigna stabile e una prolungata riduzione della pressione intracranica. Infine, il metodo della somministrazione in bolo intermittente di conivaptan è ugualmente efficace nell'innalzare e mantenere il sodio sierico nella popolazione in terapia neurocritica come infusione continua, con un rischio potenzialmente minore di reazioni avverse inclusa la flebite.

Conivaptan, un antagonista non selettivo dell'arginina-vasopressina (AVP) V1A/V2 che riduce la produzione di acquaporina 4 e promuove l'acquaresi, è approvato per il trattamento dell'iponatriemia euvolemica e ipervolemica. La causa esatta della riduzione osservata della pressione intracranica con conivaptan è incerta. Tuttavia, il meccanismo molto probabilmente rappresenta una combinazione di un'acquaresi pura acuta, che rimuove l'acqua libera dal tessuto cerebrale, e una sottoregolazione prolungata dell'acquaporina 4 per ridurre/rallentare lo sviluppo di CE. L'antagonismo V2 di conivaptan promuove la perdita di acqua libera e l'antagonismo V1 può migliorare il flusso ematico cerebrale (CBF) e ridurre la permeabilità della barriera ematoencefalica. In particolare, il sodio sierico tende a correlare inversamente sia con ICP che con CE. L'uso precoce di conivaptan potrebbe potenzialmente essere usato clinicamente per ridurre l'EC con questi mezzi.

È con questo in mente che il gruppo di ricerca si sente giustificato nel portare avanti questo studio con la speranza che i dati ottenuti portino a potenziali benefici e alla rimozione del danno nei futuri pazienti con questa devastante malattia. Dati gli enormi costi dell'ICH, i problemi con le terapie attuali e la variabilità del trattamento, è urgente identificare una terapia che abbia un profilo di sicurezza ed efficacia migliore rispetto agli agenti attualmente utilizzati. Questo studio utilizzerà una dose (40 mg/giorno) attualmente approvata. Inoltre, dato che lo scopo principale dell'uso di questo farmaco in questo studio non è quello di correggere l'iponatriemia, è stata presentata alla FDA una domanda sperimentale per un nuovo farmaco (IND) e lo studio è stato dichiarato esente.

La nostra ipotesi centrale è che attraverso la riduzione dell'espressione dell'acquaporina-4 (AQP4), l'uso precoce di conivaptan ridurrà la CE pur essendo sicuro per il paziente. Il nostro obiettivo a lungo termine è dimostrare che l'uso precoce di conivaptan nell'ICH ridurrà la CE. Se questa riduzione è possibile, ipotizziamo che seguiranno risultati migliori e una riduzione della necessità di terapie di soccorso, della durata della degenza in terapia intensiva e del costo complessivo del trattamento. Tuttavia, sono necessari più dati per valutare il dosaggio e la quantità di farmaco. Per quanto riguarda l'efficacia del conivaptan nella correzione dell'iponatriemia, esiste una relazione diretta dose-risposta. Inoltre, questo effetto è stato più notato a gradi più lievi di iponatriemia.