Conivaptan zur Reduktion des Hirnödems bei intrazerebraler Blutung – Eine Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie

Dies ist eine Single-Center-, Open-Label-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie. Basierend auf Erkenntnissen in der Literatur aus Tierversuchen und klinischen Beobachtungen mit ICH (intrazerebraler Blutung) in Verbindung mit TBI (traumatische Hirnverletzung) wird diese Studie damit beginnen, die Sicherheit, Verträglichkeit sowie die potenzielle Wirksamkeit von Conivaptan zur Reduzierung zu untersuchen CE (Hirnödem) bei Patienten mit nicht-traumatischer ICB.

Die sieben Patienten in dieser Studie erhalten täglich 40 mg des Studienmedikaments Conivaptan. In dieser Frühphasenstudie werden wir uns darauf konzentrieren, die Sicherheit und Verträglichkeit dieses Medikaments zu beurteilen. Die verfügbaren klinischen Daten zu Conivaptan in der neurokritischen Patientenpopulation deuten darauf hin, dass der potenzielle Schaden vernachlässigbar ist. Daten von TBI-Patienten zeigen, dass Conivaptan sicher und gut verträglich ist, wenn eine Einzeldosis (20 mg) zur kontrollierten Erhöhung von Na+ zur Senkung des ICP verwendet wird. Frühere Arbeiten haben die Sicherheit und Verträglichkeit von Conivaptan in Dosen von 20–80 mg/Tag in der neurokritischen Patientenpopulation gezeigt. Conivaptan hat sich als sicher und wirksam bei der Senkung des ICP und der Erhöhung des Serumnatriums in der neurokritischen Patientenpopulation erwiesen. Ebenfalls festgestellt wurden Verbesserungen des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) und stabiler Blutdruck sowie eine anhaltende Senkung des ICP. Schließlich ist die Methode der intermittierenden Bolusdosierung von Conivaptan bei der Erhöhung und Aufrechterhaltung des Serumnatriums in der neurokritischen Patientenpopulation genauso wirksam wie die kontinuierliche Infusion, mit einem potenziell geringeren Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich Phlebitis.

Conivaptan, ein nicht-selektiver Arginin-Vasopressin (AVP) V1A/V2-Antagonist, der die Aquaporin-4-Produktion reduziert und Aquarese fördert, ist für die Behandlung von euvolämischer und hypervolämischer Hyponatriämie zugelassen. Die genaue Ursache der beobachteten Verringerung des ICP unter Conivaptan ist ungewiss. Der Mechanismus stellt jedoch höchstwahrscheinlich eine Kombination aus einer akuten reinen Aquarese, dem Entfernen von freiem Wasser aus dem Gehirngewebe, und einer anhaltenden Herunterregulierung von Aquaporin 4 dar, um die Entwicklung von CE zu verringern/verlangsamen. Der V2-Antagonismus von Conivaptan fördert den freien Wasserverlust, und der V1-Antagonismus kann den zerebralen Blutfluss (CBF) verbessern und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke verringern. Bemerkenswerterweise neigt Serumnatrium dazu, sowohl mit ICP als auch CE umgekehrt zu korrelieren. Der frühzeitige Einsatz von Conivaptan könnte möglicherweise klinisch genutzt werden, um CE auf diese Weise zu reduzieren.

Vor diesem Hintergrund fühlt sich das Forschungsteam berechtigt, diese Studie fortzusetzen, in der Hoffnung, dass die gewonnenen Daten zu potenziellem Nutzen und zur Beseitigung von Schäden bei zukünftigen Patienten mit dieser verheerenden Krankheit führen werden. Angesichts der enormen Kosten der ICB, der Probleme mit aktuellen Therapien und der Variabilität der Behandlung besteht ein dringender Bedarf, eine Therapie zu identifizieren, die im Vergleich zu den derzeit verwendeten Mitteln ein besseres Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil aufweist. In dieser Studie wird eine derzeit zugelassene Dosis (40 mg/Tag) verwendet. Da der Hauptzweck der Verwendung dieses Medikaments in dieser Studie nicht die Korrektur einer Hyponatriämie ist, wurde außerdem ein Prüfantrag für ein neues Arzneimittel (IND) bei der FDA eingereicht, und die Studie wurde als freigestellt eingestuft.

Unsere zentrale Hypothese ist, dass durch die Verringerung der Aquaporin-4 (AQP4)-Expression die frühzeitige Anwendung von Conivaptan die CE reduziert und gleichzeitig für den Patienten sicher ist. Unser langfristiges Ziel ist es zu zeigen, dass die frühzeitige Anwendung von Conivaptan bei ICB die CE reduzieren wird. Wenn diese Reduzierung möglich ist, gehen wir von einem verbesserten Ergebnis und einer Reduzierung des Bedarfs an Rettungstherapien, der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und den Gesamtbehandlungskosten aus. Es sind jedoch weitere Daten erforderlich, um die Dosierung und Menge des Arzneimittels zu bewerten. In Bezug auf die Wirksamkeit von Conivaptan bei der Korrektur von Hyponatriämie besteht eine direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung. Darüber hinaus wurde dieser Effekt stärker bei milderen Graden von Hyponatriämie festgestellt.