Conivaptan pro snížení mozkového edému u intracerebrálního krvácení – studie bezpečnosti a snášenlivosti

Toto je jednocentrová, otevřená studie bezpečnosti a snášenlivosti. Na základě zjištění v literatuře z výzkumu na zvířatech a klinických pozorování s ICH (intracerebrální krvácení) spojené s TBI (traumatické poškození mozku) se tato studie začne zabývat bezpečností, snášenlivostí a potenciální účinností conivaptanu ke snížení CE (cerebrální edém) u pacientů s netraumatickou ICH.

Sedm pacientů v této studii bude dostávat 40 mg/den studijního léku conivaptan. V této rané fázi studie se zaměříme na posouzení bezpečnosti a snášenlivosti tohoto léku. Dostupné klinické údaje o conivaptanu v populaci neurokritické péče naznačují, že potenciální poškození je zanedbatelné. Údaje u pacientů s TBI ukazují, že conivaptan je bezpečný a dobře tolerovaný při použití jedné dávky (20 mg) ke zvýšení Na+ kontrolovaným způsobem ke snížení ICP. Předchozí práce prokázaly bezpečnost a snášenlivost conivaptanu v dávkách v rozmezí 20-80 mg/den v populaci neurokritické péče. Bylo prokázáno, že conivaptan je bezpečný a účinný při snižování ICP a zvyšování sérového sodíku v populaci neurokritické péče. Rovněž bylo zaznamenáno zlepšení cerebrálního perfuzního tlaku (CPP) a stabilního krevního tlaku a prodloužené snížení ICP. Konečně, metoda přerušovaného bolusového dávkování conivaptanu je stejně účinná při zvyšování a udržování sérového sodíku v populaci neurokritické péče jako kontinuální infuze, s potenciálně menším rizikem nežádoucích reakcí včetně flebitidy.

Conivaptan, neselektivní antagonista arginin-vazopresinu (AVP) V1A/V2, který snižuje produkci aquaporinu 4 a podporuje akvarézu, je schválen pro léčbu euvolemické a hypervolemické hyponatrémie. Přesná příčina pozorovaného snížení ICP u conivaptanu není známa. Mechanismus však s největší pravděpodobností představuje kombinaci akutní čisté akvarézy, odstraňování volné vody z mozkové tkáně a trvalého snižování aquaporinu 4 ke zmírnění/zpomalení rozvoje CE. V2 antagonismus conivaptanu podporuje ztrátu volné vody a V1 antagonismus může zlepšit cerebrální průtok krve (CBF) a snížit permeabilitu hematoencefalické bariéry. Je pozoruhodné, že sodík v séru má tendenci nepřímo korelovat s ICP i CE. Časné použití conivaptanu by mohlo být potenciálně klinicky použito ke snížení CE těmito prostředky.

S ohledem na to se výzkumný tým cítí oprávněn pokračovat v této studii s nadějí, že získaná data povedou k potenciálnímu prospěchu a odstranění škod u budoucích pacientů s touto ničivou nemocí. Vzhledem k enormním nákladům na ICH, problémům se současnými terapiemi a variabilitě léčby existuje naléhavá potřeba identifikovat terapii, která má lepší profil bezpečnosti a účinnosti ve srovnání se současně používanými látkami. Tato studie bude používat dávku (40 mg/den), která je v současné době schválena. Dále, vzhledem k tomu, že primárním účelem použití tohoto léku v této studii není korigovat hyponatrémii, byla FDA předložena žádost o nový lék (IND) a studie byla vyňata.

Naší ústřední hypotézou je, že prostřednictvím snížení exprese aquaporinu-4 (AQP4) sníží brzké použití conivaptanu CE a zároveň bude bezpečné pro pacienta. Naším dlouhodobým cílem je ukázat, že časné použití conivaptanu u ICH sníží CE. Pokud je toto snížení možné, předpokládáme zlepšení výsledku a snížení potřeby záchranných terapií, délky pobytu na JIP a celkových nákladů na léčbu. K vyhodnocení dávkování a množství léčiva je však zapotřebí více údajů. S ohledem na účinnost conivaptanu při korekci hyponatremie existuje přímý vztah mezi dávkou a odezvou. Dále byl tento účinek více zaznamenán u mírnějších stupňů hyponatremie.