Conivaptan voor de vermindering van hersenoedeem bij intracerebrale bloeding - een onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid

Dit is een single-center, open-label, veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek. Gebaseerd op bevindingen in de literatuur van zowel dieronderzoek als klinische observaties met ICH (intracerebrale bloeding) geassocieerd met TBI (traumatisch hersenletsel), zal deze studie beginnen te kijken naar de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële effectiviteit van conivaptan om CE (hersenoedeem) bij patiënten met niet-traumatische ICH.

De zeven patiënten in deze studie zullen 40 mg/dag van de studiemedicatie conivaptan krijgen. In deze studie in de vroege fase zal onze focus liggen op het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van dit medicijn. De beschikbare klinische gegevens over conivaptan in de neurokritische zorgpopulatie suggereren dat de potentiële schade verwaarloosbaar is. Gegevens bij TBI-patiënten tonen aan dat conivaptan veilig is en goed wordt verdragen bij gebruik van een enkele dosis (20 mg) om Na+ op een gecontroleerde manier te verhogen om ICP te verminderen. Eerder werk heeft de veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond van conivaptan, in doses variërend van 20-80 mg/dag, in de neurokritische zorgpopulatie. Van conivaptan is aangetoond dat het veilig en effectief is bij het verlagen van de ICP en het verhogen van het serumnatrium bij de neurokritische zorgpopulatie. Ook opgemerkt zijn verbeteringen in cerebrale perfusiedruk (CPP) en stabiele bloeddruk, en een langdurige verlaging van ICP. Ten slotte is de methode van intermitterende bolusdosering van conivaptan even effectief voor het verhogen en behouden van serumnatrium in de neurokritische zorgpopulatie als continue infusie, met potentieel minder risico op bijwerkingen, waaronder flebitis.

Conivaptan, een niet-selectieve arginine-vasopressine (AVP) V1A/V2-antagonist die de productie van aquaporine 4 vermindert en aquaresis bevordert, is goedgekeurd voor de behandeling van euvolemische en hypervolemische hyponatriëmie. De exacte oorzaak van de waargenomen verlaging van de ICP met conivaptan is onzeker. Het mechanisme vertegenwoordigt echter hoogstwaarschijnlijk een combinatie van een acute zuivere aquaresis, het verwijderen van vrij water uit hersenweefsel en een aanhoudende neerwaartse regulatie van aquaporine 4 om de ontwikkeling van CE te verminderen / vertragen. Het V2-antagonisme van conivaptan bevordert vrij waterverlies, en het V1-antagonisme kan de cerebrale bloedstroom (CBF) verbeteren en de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière verminderen. Met name serumnatrium neigt omgekeerd te correleren met zowel ICP als CE. Het vroege gebruik van conivaptan zou mogelijk klinisch kunnen worden gebruikt om CE op deze manier te verminderen.

Met dit in gedachten voelt het onderzoeksteam zich gerechtvaardigd om deze studie voort te zetten in de hoop dat de verkregen gegevens zullen leiden tot potentieel herstel en herstel van schade bij toekomstige patiënten met deze verwoestende ziekte. Gezien de enorme kosten van ICH, problemen met de huidige therapieën en variabiliteit in behandeling, is er een dringende behoefte aan het identificeren van een therapie die een beter veiligheids- en effectiviteitsprofiel heeft in vergelijking met de momenteel gebruikte middelen. Deze studie zal een dosis (40 mg/dag) gebruiken die momenteel is goedgekeurd. Verder, aangezien het primaire doel van het gebruik van dit medicijn in deze studie niet is om hyponatriëmie te corrigeren, werd een aanvraag voor een nieuw medicijn (IND) voor onderzoek ingediend bij de FDA en werd de studie vrijgesteld verklaard.

Onze centrale hypothese is dat door vermindering van de expressie van aquaporine-4 (AQP4), het vroege gebruik van conivaptan CE zal verminderen terwijl het ook veilig is voor de patiënt. Ons langetermijndoel is om aan te tonen dat vroeg gebruik van conivaptan bij ICH CE zal verminderen. Als deze vermindering mogelijk is, veronderstellen we een verbeterde uitkomst en een vermindering van de behoefte aan reddingstherapieën, de duur van het verblijf op de IC en de totale behandelingskosten. Er zijn echter meer gegevens nodig om de dosering en hoeveelheid geneesmiddel te evalueren. Met betrekking tot de werkzaamheid van conivaptan bij het corrigeren van hyponatriëmie bestaat er een directe dosis-responsrelatie. Verder werd dit effect meer opgemerkt bij mildere graden van hyponatriëmie.