Conivaptan aivoturvotuksen vähentämiseen aivoverenvuodon yhteydessä – Turvallisuus- ja siedettävyystutkimus

Tämä on yhden keskuksen avoin, turvallisuus- ja siedettävyystutkimus. Sekä eläintutkimuksista että kliinisistä havainnoista saatujen havaintojen perusteella, joissa ICH (intracerebraalinen verenvuoto) liittyy TBI:hen (traumaattinen aivovamma), tässä tutkimuksessa aletaan tarkastella konivaptaanin turvallisuutta, siedettävyyttä ja mahdollista tehokkuutta vähentämään vaikutusta. CE (aivoödeema) potilailla, joilla on ei-traumaattinen ICH.

Tämän tutkimuksen seitsemän potilasta saavat 40 mg/päivä tutkimuslääkitystä konivaptaanista. Tässä alkuvaiheen tutkimuksessa keskitymme arvioimaan tämän lääkkeen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Saatavilla olevat kliiniset tiedot konivaptaanista neurokriittisten hoitohenkilöstön potilaiden osalta viittaavat siihen, että mahdollinen haitta on mitätön. TBI-potilailla saadut tiedot osoittavat, että konivaptaani on turvallinen ja hyvin siedetty käyttämällä kerta-annosta (20 mg) Na+:n lisäämiseksi kontrolloidusti ICP:n alentamiseksi. Aiemmat työt ovat osoittaneet konivaptaanin turvallisuuden ja siedettävyyden annoksina 20-80 mg/vrk neurokriittisen hoitohenkilökunnan keskuudessa. Konivaptaanin on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas ICP:n alentamisessa ja seerumin natriumin lisäämisessä neurokriittisissä hoidoissa. Myös aivojen perfuusiopaineen (CPP) ja vakaan verenpaineen parannuksia on havaittu sekä ICP:n pitkittynyt lasku. Lopuksi, menetelmä konivaptaanin jaksoittaisen bolusannostelun avulla on yhtä tehokas seerumin natriumin nostamisessa ja ylläpitämisessä neurokriittisen hoitohenkilökunnan keskuudessa jatkuvana infuusiona, jolloin haittavaikutusten, mukaan lukien flebiitti, riski on mahdollisesti pienempi.

Conivaptan, ei-selektiivinen arginiini-vasopressiini (AVP) V1A/V2-antagonisti, joka vähentää akvaporiini 4:n tuotantoa ja edistää akvareesia, on hyväksytty euvoleemisen ja hypervoleemisen hyponatremian hoitoon. Tarkka syy konivaptaanin käytön yhteydessä havaittuun ICP:n laskuun on epävarma. Mekanismi edustaa kuitenkin todennäköisimmin yhdistelmää akuutista puhtaasta akvareesista, vapaan veden poistamisesta aivokudoksesta ja akvaporiini 4:n jatkuvasta säätelystä CE:n hillitsemiseksi/hidastamiseksi. Konivaptaanin V2-antagonismi edistää vapaan veden menetystä, ja V1-antagonismi voi parantaa aivoverenkiertoa (CBF) ja vähentää veri-aivoesteen läpäisevyyttä. On huomattava, että seerumin natriumilla on taipumus korreloida käänteisesti sekä ICP:n että CE:n kanssa. Konivaptaanin varhaista käyttöä voitaisiin mahdollisesti käyttää kliinisesti vähentämään CE:tä näillä tavoilla.

Tätä silmällä pitäen tutkimusryhmä tuntee olevansa oikeutettu jatkamaan tätä tutkimusta toivoen, että saadut tiedot johtavat mahdolliseen hyötyyn ja haittojen poistamiseen tulevilla potilailla, joilla on tämä tuhoisa sairaus. Ottaen huomioon ICH:n valtavat kustannukset, nykyisten hoitomuotojen ongelmat ja hoidon vaihtelevuus, on kiireellisesti löydettävä hoito, jolla on parempi turvallisuus- ja tehokkuusprofiili verrattuna nykyisin käytettyihin aineisiin. Tässä tutkimuksessa käytetään tällä hetkellä hyväksyttyä annosta (40 mg/vrk). Lisäksi, koska tämän lääkkeen käytön ensisijainen tarkoitus tässä tutkimuksessa ei ole korjata hyponatremiaa, FDA:lle toimitettiin tutkimusta koskeva uusi lääke (IND) -hakemus, ja tutkimus määritettiin vapautetuksi.

Keskeinen hypoteesimme on, että akvaporiini-4:n (AQP4) ilmentymisen vähentämisen ansiosta konivaptaanin varhainen käyttö vähentää CE:tä ja on samalla turvallista potilaalle. Pitkän aikavälin tavoitteemme on osoittaa, että konivaptaanin varhainen käyttö ICH:ssa vähentää CE:tä. Jos tämä vähennys on mahdollista, oletamme parantuneen lopputuloksen ja vähentävän pelastushoitojen tarvetta, teho-osaston oleskelun kestoa ja kokonaishoitokustannuksia. Lisätietoa tarvitaan kuitenkin lääkkeen annostuksen ja määrän arvioimiseksi. Mitä tulee konivaptaanin tehoon hyponatremian korjaamisessa, on olemassa suora annos-vaste-suhde. Lisäksi tämä vaikutus havaittiin lievemmällä hyponatremia-asteella.