Conivaptan pour la réduction de l'œdème cérébral dans l'hémorragie intracérébrale - Une étude d'innocuité et de tolérabilité

Il s'agit d'une étude monocentrique, ouverte, d'innocuité et de tolérabilité. Sur la base des résultats de la littérature provenant à la fois de la recherche animale et des observations cliniques sur l'ICH (hémorragie intracérébrale) associée au TBI (lésion cérébrale traumatique), cette étude commencera à examiner l'innocuité, la tolérabilité ainsi que l'efficacité potentielle du conivaptan pour réduire CE (œdème cérébral) chez les patients atteints d'ICH non traumatique.

Les sept patients de cette étude recevront 40 mg/jour du médicament à l'étude, le conivaptan. Dans cette étude de phase précoce, notre objectif sera d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de ce médicament. Les données cliniques disponibles sur le conivaptan dans la population en soins neurocritiques suggèrent que les effets nocifs potentiels sont négligeables. Les données chez les patients TBI démontrent que le conivaptan est sûr et bien toléré en utilisant une dose unique (20 mg) pour augmenter le Na+ de manière contrôlée afin de réduire l'ICP. Des travaux antérieurs ont démontré l'innocuité et la tolérabilité du conivaptan, à des doses allant de 20 à 80 mg/jour, dans la population de soins neurocritiques. Le conivaptan s'est avéré sûr et efficace pour abaisser l'ICP et augmenter le sodium sérique dans la population de soins neurocritiques. On a également noté des améliorations de la pression de perfusion cérébrale (PPC) et de la pression artérielle stable, ainsi qu'une réduction prolongée de la PIC. Enfin, la méthode d'administration intermittente en bolus de conivaptan est tout aussi efficace pour augmenter et maintenir le sodium sérique dans la population de soins neurocritiques que la perfusion continue, avec potentiellement moins de risque d'effets indésirables, y compris la phlébite.

Le conivaptan, un antagoniste V1A/V2 non sélectif de l'arginine-vasopressine (AVP) qui réduit la production d'aquaporine 4 et favorise l'aquarésie, est approuvé pour le traitement de l'hyponatrémie euvolémique et hypervolémique. La cause exacte de la réduction observée de la PIC avec le conivaptan est incertaine. Cependant, le mécanisme représente très probablement une combinaison d'une aquarèse pure aiguë, éliminant l'eau libre du tissu cérébral, et une régulation à la baisse soutenue de l'aquaporine 4 pour réduire/ralentir le développement de la CE. L'antagonisme V2 du conivaptan favorise la perte d'eau libre, et l'antagonisme V1 peut améliorer le flux sanguin cérébral (CBF) et réduire la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Notamment, le sodium sérique a tendance à être inversement corrélé à la fois à l'ICP et à l'EC. L'utilisation précoce du conivaptan pourrait potentiellement être utilisée cliniquement pour réduire l'EC par ces moyens.

C'est dans cet esprit que l'équipe de recherche se sent justifiée de poursuivre cette étude dans l'espoir que les données obtenues conduiront à un bien potentiel et à l'élimination des dommages chez les futurs patients atteints de cette maladie dévastatrice. Compte tenu des coûts énormes de l'ICH, des problèmes liés aux thérapies actuelles et de la variabilité des traitements, il est urgent d'identifier une thérapie qui présente un meilleur profil d'innocuité et d'efficacité par rapport aux agents actuellement utilisés. Cette étude utilisera une dose (40 mg/jour) actuellement approuvée. De plus, étant donné que l'objectif principal de l'utilisation de ce médicament dans cette étude n'est pas de corriger l'hyponatrémie, une demande de nouveau médicament expérimental (IND) a été soumise à la FDA, et l'étude a été jugée exempte.

Notre hypothèse centrale est qu'en réduisant l'expression de l'aquaporine-4 (AQP4), l'utilisation précoce du conivaptan réduira l'EC tout en étant sans danger pour le patient. Notre objectif à long terme est de montrer que l'utilisation précoce du conivaptan dans l'ICH réduira l'EC. Si cette réduction est possible, nous émettons l'hypothèse d'une amélioration des résultats et d'une réduction du besoin de thérapies de secours, de la durée du séjour en USI et du coût global du traitement. Cependant, davantage de données sont nécessaires pour évaluer le dosage et la quantité de médicament. En ce qui concerne l'efficacité du conivaptan dans la correction de l'hyponatrémie, il existe une relation dose-réponse directe. De plus, cet effet était plus marqué à des degrés plus légers d'hyponatrémie.