Conivaptan for reduksjon av cerebralt ødem i intracerebral blødning - En sikkerhet og tolerabilitetsstudie

Dette er en enkeltsenter, åpen undersøkelse, sikkerhet og tolerabilitet. Basert på funn i litteraturen fra både dyreforskning og kliniske observasjoner med ICH (intracerebral blødning) assosiert med TBI (traumatisk hjerneskade), vil denne studien begynne å se på sikkerheten, tolerabiliteten, samt potensiell effektivitet, av conivaptan for å redusere CE (cerebralt ødem) hos pasienter med ikke-traumatisk ICH.

De syv pasientene i denne studien vil motta 40 mg/dag av studiemedisinen conivaptan. I denne tidlige fasestudien vil vårt fokus være å vurdere sikkerheten og toleransen til denne medisinen. Tilgjengelige kliniske data om conivaptan i den nevrokritiske omsorgspopulasjonen antyder at den potensielle skaden er ubetydelig. Data fra TBI-pasienter viser at konivaptan er trygt og godt tolerert ved å bruke en enkeltdose (20 mg) for å øke Na+ på en kontrollert måte for å redusere ICP. Tidligere arbeid har vist sikkerheten og toleransen til conivaptan, i doser fra 20-80 mg/dag, i den nevrokritiske omsorgspopulasjonen. Conivaptan har vist seg å være trygt og effektivt for å senke ICP, og øke serumnatrium, i den nevrokritiske omsorgspopulasjonen. Det er også notert forbedringer i cerebralt perfusjonstrykk (CPP) og stabilt blodtrykk, og en langvarig reduksjon i ICP. Til slutt er metoden med intermitterende bolusdosering av conivaptan like effektiv for å øke og opprettholde serumnatrium i den nevrokritiske omsorgspopulasjonen som kontinuerlig infusjon, med potensielt mindre risiko for bivirkninger inkludert flebitt.

Conivaptan, en ikke-selektiv arginin-vasopressin (AVP) V1A/V2-antagonist som reduserer aquaporin 4-produksjonen og fremmer aquarese, er godkjent for behandling av euvolemisk og hypervolemisk hyponatremi. Den eksakte årsaken til den observerte reduksjonen i ICP med conivaptan er usikker. Mekanismen representerer imidlertid mest sannsynlig en kombinasjon av en akutt ren aquarese, fjerning av fritt vann fra hjernevev, og en vedvarende nedregulering av aquaporin 4 for å redusere/trege utviklingen av CE. V2-antagonismen til conivaptan fremmer fritt vanntap, og V1-antagonismen kan forbedre cerebral blodstrøm (CBF) og redusere blod-hjernebarrierens permeabilitet. Spesielt serumnatrium har en tendens til å korrelere omvendt med både ICP og CE. Tidlig bruk av conivaptan kan potensielt brukes klinisk for å redusere CE på denne måten.

Det er med dette i tankene at forskerteamet føler seg berettiget til å fortsette denne studien med håp om at dataene som er oppnådd vil føre til potensielt gode og fjerning av skade hos fremtidige pasienter med denne ødeleggende sykdommen. Gitt de enorme kostnadene ved ICH, problemer med nåværende terapier og variasjon i behandling, er det et presserende behov for å identifisere en terapi som har en bedre sikkerhets- og effektivitetsprofil sammenlignet med de for tiden brukte midlene. Denne studien vil bruke en dose (40 mg/dag) som for øyeblikket er godkjent. Videre, gitt at hovedformålet med bruken av denne medisinen i denne studien ikke er å korrigere hyponatremi, ble det sendt inn en ny undersøkelsessøknad (IND) til FDA, og studien ble bestemt fritatt.

Vår sentrale hypotese er at gjennom reduksjoner i aquaporin-4 (AQP4) uttrykk, vil tidlig bruk av conivaptan redusere CE samtidig som det er trygt for pasienten. Vårt langsiktige mål er å vise at tidlig bruk av conivaptan i ICH vil redusere CE. Hvis denne reduksjonen er mulig, antar vi et forbedret resultat og redusere behovet for redningsbehandlinger, lengden på intensivavdelingen og de totale behandlingskostnadene. Mer data er imidlertid nødvendig for å evaluere doseringen og mengden av medikamentet. Med hensyn til konivaptans effekt ved korrigering av hyponatremi, eksisterer det en direkte dose-respons-relasjon. Videre ble denne effekten mer bemerket ved mildere grader av hyponatremi.