Koniwaptan w celu zmniejszenia obrzęku mózgu w krwotoku śródmózgowym — badanie bezpieczeństwa i tolerancji

Jest to jednoośrodkowe, otwarte badanie bezpieczeństwa i tolerancji. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i obserwacje kliniczne z ICH (krwotokiem śródmózgowym) związanym z TBI (urazowym uszkodzeniem mózgu), niniejsze badanie rozpocznie analizę bezpieczeństwa, tolerancji, a także potencjalnej skuteczności koniwaptanu w celu zmniejszenia CE (obrzęk mózgu) u pacjentów z nieurazowym ICH.

Siedmiu pacjentów w tym badaniu otrzyma 40 mg/dobę badanego leku koniwaptanu. W tej wczesnej fazie badania skupimy się na ocenie bezpieczeństwa i tolerancji tego leku. Dostępne dane kliniczne dotyczące koniwaptanu w populacji leczonej w stanie krytycznym wskazują, że potencjalne szkody są nieistotne. Dane dotyczące pacjentów z TBI wykazują, że koniwaptan jest bezpieczny i dobrze tolerowany przy użyciu pojedynczej dawki (20 mg) w celu zwiększenia Na+ w kontrolowany sposób w celu zmniejszenia ICP. Wcześniejsze prace wykazały bezpieczeństwo i tolerancję koniwaptanu, w dawkach w zakresie od 20-80 mg/dobę, w populacji leczonej neurokrytycznie. Wykazano, że koniwaptan jest bezpieczny i skuteczny w obniżaniu ICP i zwiększaniu stężenia sodu w surowicy w populacji pacjentów leczonych w stanach neurokrytycznych. Odnotowano również poprawę mózgowego ciśnienia perfuzyjnego (CPP) i stabilnego ciśnienia krwi oraz przedłużoną redukcję ICP. Wreszcie, metoda przerywanego dawkowania koniwaptanu w bolusie jest równie skuteczna w zwiększaniu i utrzymywaniu stężenia sodu w surowicy w populacji osób leczonych w stanach neurokrytycznych jak ciągły wlew, z potencjalnie mniejszym ryzykiem działań niepożądanych, w tym zapalenia żył.

Koniwaptan, nieselektywny antagonista argininy-wazopresyny (AVP) V1A/V2, który zmniejsza produkcję akwaporyny 4 i promuje akwarezę, jest zatwierdzony do leczenia hiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej. Dokładna przyczyna obserwowanego zmniejszenia ICP podczas stosowania koniwaptanu jest niepewna. Jednak mechanizm ten najprawdopodobniej stanowi połączenie ostrej czystej akwarezy, usuwania wolnej wody z tkanki mózgowej i utrzymującej się regulacji w dół akwaporyny 4 w celu osłabienia / spowolnienia rozwoju CE. Antagonizm V2 koniwaptanu sprzyja swobodnej utracie wody, a antagonizm V1 może poprawiać mózgowy przepływ krwi (CBF) i zmniejszać przepuszczalność bariery krew-mózg. Warto zauważyć, że stężenie sodu w surowicy ma tendencję do odwrotnej korelacji zarówno z ICP, jak i CE. Wczesne zastosowanie koniwaptanu mogłoby potencjalnie zostać wykorzystane klinicznie w celu zmniejszenia CE za pomocą tych środków.

Mając to na uwadze, zespół badawczy czuje się usprawiedliwiony w prowadzeniu tego badania z nadzieją, że uzyskane dane doprowadzą do potencjalnego dobra i usunięcia szkód u przyszłych pacjentów z tą wyniszczającą chorobą. Biorąc pod uwagę ogromne koszty ICH, problemy z obecnymi terapiami i zmienność leczenia, istnieje pilna potrzeba znalezienia terapii, która ma lepszy profil bezpieczeństwa i skuteczności w porównaniu z obecnie stosowanymi środkami. W tym badaniu zostanie zastosowana dawka (40 mg/dzień) obecnie zatwierdzona. Ponadto, biorąc pod uwagę, że głównym celem stosowania tego leku w tym badaniu nie jest korygowanie hiponatremii, złożono wniosek o nowy eksperymentalny lek (IND) do FDA i uznano, że badanie jest wyłączone.

Naszą główną hipotezą jest to, że poprzez zmniejszenie ekspresji akwaporyny-4 (AQP4), wczesne zastosowanie koniwaptanu zmniejszy CE, będąc jednocześnie bezpiecznym dla pacjenta. Naszym długoterminowym celem jest wykazanie, że wczesne zastosowanie koniwaptanu w ICH zmniejszy CE. Jeśli ta redukcja jest możliwa, stawiamy hipotezę, że nastąpi poprawa wyników i zmniejszenie zapotrzebowania na terapie ratunkowe, długość pobytu na OIOM-ie i całkowity koszt leczenia. Potrzeba jednak więcej danych, aby ocenić dawkowanie i ilość leku. W odniesieniu do skuteczności koniwaptanu w korygowaniu hiponatremii istnieje bezpośrednia zależność dawka-odpowiedź. Ponadto efekt ten był bardziej zauważalny przy łagodniejszych stopniach hiponatremii.