Conivaptan til reduktion af cerebralt ødem i intracerebral blødning - en undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet

Dette er en enkelt-center, åben-label, sikkerhed og tolerabilitet undersøgelse. Baseret på resultater i litteraturen fra både dyreforskning og kliniske observationer med ICH (intracerebral blødning) forbundet med TBI (traumatisk hjerneskade), vil denne undersøgelse begynde at se på sikkerheden, tolerabiliteten samt den potentielle effektivitet af conivaptan til at reducere CE (cerebralt ødem) hos patienter med ikke-traumatisk ICH.

De syv patienter i denne undersøgelse vil modtage 40 mg/dag af undersøgelsesmedicinen conivaptan. I dette tidlige fasestudie vil vores fokus være at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​denne medicin. De tilgængelige kliniske data om conivaptan i den neurokritiske plejepopulation tyder på, at den potentielle skade er ubetydelig. Data fra TBI-patienter viser, at conivaptan er sikkert og veltolereret ved at bruge en enkelt dosis (20 mg) til at øge Na+ på en kontrolleret måde for at reducere ICP. Tidligere arbejde har vist sikkerheden og tolerabiliteten af ​​conivaptan i doser fra 20-80 mg/dag i den neurokritiske plejepopulation. Conivaptan har vist sig at være sikkert og effektivt til at sænke ICP og øge serumnatrium i den neurokritiske plejepopulation. Der er også bemærket forbedringer i cerebralt perfusionstryk (CPP) og stabilt blodtryk og en langvarig reduktion i ICP. Endelig er metoden med intermitterende bolusdosering af conivaptan lige så effektiv til at hæve og vedligeholde serumnatrium i den neurokritiske plejepopulation som kontinuerlig infusion med potentielt mindre risiko for bivirkninger inklusive flebitis.

Conivaptan, en ikke-selektiv arginin-vasopressin (AVP) V1A/V2-antagonist, der reducerer produktionen af ​​aquaporin 4 og fremmer aquarese, er godkendt til behandling af euvolæmisk og hypervolæmisk hyponatriæmi. Den nøjagtige årsag til den observerede reduktion i ICP med conivaptan er usikker. Mekanismen repræsenterer dog højst sandsynligt en kombination af en akut ren aquarese, fjernelse af frit vand fra hjernevæv og en vedvarende nedregulering af aquaporin 4 for at aftage/sænke udviklingen af ​​CE. V2-antagonismen af ​​conivaptan fremmer frit vandtab, og V1-antagonismen kan forbedre cerebral blodgennemstrømning (CBF) og reducere blod-hjernebarrierens permeabilitet. Navnlig serumnatrium har tendens til at korrelere omvendt med både ICP og CE. Den tidlige brug af conivaptan kan potentielt bruges klinisk til at reducere CE på denne måde.

Det er med dette i tankerne, at forskerholdet føler sig berettiget til at forfølge denne undersøgelse med håbet om, at de opnåede data vil føre til potentiel gavn og fjernelse af skade hos fremtidige patienter med denne ødelæggende sygdom. I betragtning af de enorme omkostninger ved ICH, problemer med nuværende terapier og variation i behandlingen, er der et presserende behov for at identificere en terapi, der har en bedre sikkerheds- og effektivitetsprofil sammenlignet med de aktuelt anvendte midler. Denne undersøgelse vil bruge en dosis (40 mg/dag), der i øjeblikket er godkendt. Da det primære formål med brugen af ​​denne medicin i denne undersøgelse ikke er at korrigere hyponatriæmi, blev der desuden indsendt en ny undersøgelsesansøgning (IND) til FDA, og undersøgelsen blev bestemt fritaget.

Vores centrale hypotese er, at gennem reduktioner i aquaporin-4 (AQP4) udtryk, vil den tidlige brug af conivaptan reducere CE og samtidig være sikker for patienten. Vores langsigtede mål er at vise, at tidlig brug af conivaptan i ICH vil reducere CE. Hvis denne reduktion er mulig, antager vi et forbedret resultat og reduktion af behovet for redningsterapier, ICU-opholdets længde og de samlede behandlingsomkostninger vil følge. Der er dog behov for flere data for at vurdere doseringen og mængden af ​​lægemidlet. Med hensyn til conivaptans effektivitet til korrektion af hyponatriæmi, eksisterer der en direkte dosis-respons sammenhæng. Yderligere var denne effekt mere bemærket ved mildere grader af hyponatriæmi.