比较 ARNI 与 ACE 抑制剂对内皮功能的影响 (PARADOR)

这项多中心研究将招募 204 名有心力衰竭诊断记录和左心室射血分数记录病史的成年人。

受试者将进行一次持续约 2 小时的筛选访问，其中将进行以下操作：

• 审查病史和药物以确定是否合格。 在整个研究过程中，将努力保持其他伴随药物的剂量一致。
• 人口统计和联系信息的收集。
• 生命体征（血压、心率和体温）。
• 将对有生育能力的女性进行尿液妊娠试验。
• 静脉穿刺抽血用于安全测试和一般健康。
• 前臂的 BART 扫描。 肱动脉血管反应性测试 (BART) 旨在使用高分辨率超声检查内皮细胞（血管内壁）的功能。 这是一种非侵入性测试。 测试是在受试者躺下的情况下进行的。 血压袖带放在右前臂上，就在肘部弯曲处的下方。 该袖带连接到自动袖带充气机。 超声技师将超声换能器放在受试者的左臂动脉（肱动脉）和上臂上方，并测量基线时动脉的大小和血流量。 然后，超声技师将在下臂上为血压袖带充气约 5 分钟。 松开袖带后，超声波技师将在袖带松开后 2 分钟内拍摄动脉的大小和血流照片。 该测试测量肱动脉在血流量增加时变大（扩张）的能力；这种能力是血管内壁健康的衡量标准。 该测试可能会导致暂时的麻木和刺痛感。
• 受试者将随机接受为期 2 周的依那普利 5mg 每日两次或沙库巴曲/缬沙坦 49/51 mg 每日两次。 将指示受试者每天两次从每个容器中服用一片药片（活性药片，一种安慰剂）。 受试者将被指示在他们的 BART 扫描测试当天服用他们的研究药物。
• 如果受试者目前正在服用 ACE 抑制剂，研究小组将指导受试者在第二天停止服用 ACE 抑制剂。 然后受试者将在漏服 ACE 抑制剂至少 36 小时后开始研究药物治疗。 例如，如果在第 1 天进行研究访视，受试者将在第 2 天早上服用 ACE 抑制剂，并在研究第 3 天晚上开始服用分配的研究药物。 除 ACE 抑制剂外，受试者将继续接受目前的心脏病治疗。
• 从同意参与的受试者中收集可选的药物遗传学血样。

访问 2（随机化研究药物后 2 周），这次访问可能持续 30 分钟，其中将进行以下操作：

• 回顾药物治疗和病史的变化。
• 不良事件评估和研究治疗药物的耐受性
• 生命体征（血压、心率），如果 SBP > 105mmHg 并且受试者耐受当前的研究药物剂量，滴定至更高的研究药物剂量。
• 收集有关伴随心力衰竭药物（β受体阻滞剂、利尿剂、钾补充剂、盐皮质激素受体拮抗剂、其他抗高血压药）变化的信息。 在整个研究过程中，将努力保持其他伴随药物的剂量一致。
• 通过静脉穿刺抽血进行安全测试。
• 评估研究药物依从性（执行研究药物药丸计数）。
• 如果可以耐受，受试者将增加他们的研究药物以允许目标剂量的依那普利 10 mg 每天两次或 sacubitril/valsartan 97/103 mg 每天两次。
• 分发 8 周的研究药物。

第 3 次访问（随机化研究药物后 4 周），这次访问可能持续 90 分钟，其中将进行以下操作：

• 回顾药物治疗和病史的变化。
• 评估不良事件和研究治疗的耐受性。
• 收集有关伴随心力衰竭药物（β受体阻滞剂、利尿剂、钾补充剂、盐皮质激素受体拮抗剂、其他抗高血压药）变化的信息。 在整个研究过程中，将努力保持其他伴随药物的剂量一致。
• 生命体征（血压、心率）。
• 通过静脉穿刺抽血进行安全测试。
• 提醒在第 4 次就诊前至少 12 小时禁食、禁食、禁烟并避免运动。

第 4 次访视（随机化研究药物后 6 周），这次访视可能持续 90 分钟，其中将进行以下操作：

• 确认受试者禁食并避免运动和吸烟至少 12 小时。
• 回顾药物治疗和病史的变化。
• 评估不良事件和研究治疗的耐受性。
• 收集有关伴随心力衰竭药物（β受体阻滞剂、利尿剂、钾补充剂、盐皮质激素受体拮抗剂、其他抗高血压药）变化的信息。 在整个研究过程中，将努力保持其他伴随药物的剂量一致。
• 生命体征（血压、心率和体温）。
• 前臂的 BART 扫描。
• 通过静脉穿刺抽血进行安全测试。
• 评估研究药物依从性（执行研究药物药丸计数）。
• 提醒在访问 5 之前至少 12 小时禁食、禁食、禁烟并避免运动。

第 5 次访问（随机化研究药物和治疗结束后 10 周），这次访问可能持续 90 分钟，其中将进行以下操作：

• 确认受试者禁食并避免运动和吸烟至少 12 小时。
• 回顾药物治疗和病史的变化。
• 评估不良事件和研究治疗的耐受性。
• 收集有关伴随心力衰竭药物（β受体阻滞剂、利尿剂、钾补充剂、盐皮质激素受体拮抗剂、其他抗高血压药）变化的信息。 在整个研究过程中，将努力保持其他伴随药物的剂量一致。
• 生命体征（血压、心率和体温）。
• 前臂的 BART 扫描。
• 通过静脉穿刺抽血进行安全测试。
• 收集未使用的研究药物。
• 根据心力衰竭提供者和受试者的判断，讨论从研究药物过渡到标准护理治疗的计划。 将向提供者和患者提供有关 PARADIGM-HF 试验结果和更新的 ACC/AHA/HFSA 心力衰竭治疗指南更新的信息。 研究团队将指导受试者在最后一次服用研究药物后至少 36 小时重新开始使用 ACE 抑制剂的标准治疗。 例如，如果受试者在第 70 天服用最后一剂研究药物，则受试者将等待一天（第 71 天），然后在第 72 天的晚上重新开始他们的标准 ACE 抑制剂治疗。
• 安排拜访 6 电话跟进电话

访问 6（访问 5 后 4 周）此访问是后续电话，可能持续约 10 分钟，其中将完成以下操作：

• 回顾药物治疗和病史的变化。
• 不良事件的评估。
• 文件主题研究完成

提前撤离访问

• 收集研究药物。
• 不良事件评估
• 收集有关伴随心力衰竭药物变化的信息
• 根据心力衰竭提供者和受试者的判断，讨论从研究药物过渡到标准护理治疗的计划。 研究团队将指导受试者在最后一次服用研究药物后至少 36 小时重新开始使用 ACE 抑制剂的标准治疗。

有些受试者可能会有额外的访问，因为如果他们在研究访问之前没有禁食 12 小时或发烧或由于 BART 扫描的可用性，他们可能必须重新安排。

可选的药物基因组学研究 所有参加研究的受试者都将被邀请捐赠可选的 DNA 样本用于药物基因组学研究。 标本将用于实现以下目标：1）预测哪些受试者更有可能对特定药物治疗产生反应； 2) 预测哪些受试者容易产生不良副作用； 3) 预测哪些受试者可能进展到更严重的疾病状态。

这将涉及收集额外的血液样本（一份大约 10 mL 样本），以便在第一次就诊时获得 DNA 分离。但是，如果在第一次就诊期间未收集血样，则可以随时收集（随机化后）在受试者参与研究期间。 样本的采集将在抽血进行安全测试之后进行，并且不应为研究访问增加太多额外的时间（约 5 分钟）。 如果受试者选择不参加这项可选研究，他们仍然可以参加主要研究。

参加可选的药物基因组学研究的受试者可以选择在研究结束时是否允许将他们的样本匿名储存以用于未来未指定的研究。 样品将储存在威斯康星大学麦迪逊分校药学院，直到样品用完。 受试者可以在研究进行期间撤回他们的银行许可，但样本将在银行研究结束时匿名，因此不能在那时撤回。

数据使用和存储 在研究完成和主要结果发表后，可直接识别的信息将被删除，链接到受试者身份的密钥将被销毁，使数据无法撤回。 存储的数据不会发送给威斯康星大学麦迪逊分校以外的研究人员，并将用于未来关于血管功能和/或心脏病的研究。