Comparaison de l'ARNI avec l'inhibiteur de l'ECA sur la fonction endothéliale (PARADOR)

Cette étude multicentrique recrutera 204 adultes ayant un diagnostic documenté d'insuffisance cardiaque et des antécédents documentés de fraction d'éjection ventriculaire gauche.

Les sujets auront une visite de dépistage qui durera environ 2 heures au cours desquelles les éléments suivants seront effectués :

• Un examen des antécédents médicaux et des médicaments pour déterminer l'admissibilité. Un effort sera fait pour maintenir les doses d'autres médicaments concomitants constantes tout au long de l'étude.
• Collecte d'informations démographiques et de contact.
• Signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et température).
• Un test de grossesse urinaire sera effectué pour les femmes en âge de procréer.
• Sang prélevé par ponction veineuse pour des tests de sécurité et de santé générale.
• Un scan BART de l'avant-bras. Le test de réactivité vasculaire de l'artère brachiale (BART) est conçu pour examiner la fonction de l'endothélium (la paroi des vaisseaux sanguins) à l'aide d'ultrasons à haute résolution. Il s'agit d'un test non invasif. Le test est réalisé avec le sujet allongé. Un brassard de tensiomètre est placé sur l'avant-bras droit, juste en dessous du pli du coude. Ce brassard est attaché à un gonfleur de brassard automatique. L'échographiste tiendra un transducteur à ultrasons sur l'artère du bras gauche du sujet (brachial), son bras, et mesurera la taille et le débit sanguin dans l'artère au départ. Ensuite, l'échographiste gonflera un brassard de tensiomètre sur l'avant-bras pendant environ 5 minutes. Une fois le brassard relâché, l'échographiste prendra une photo de la taille et du flux sanguin dans l'artère pendant 2 minutes après le relâchement du brassard. Ce test mesure la capacité de l'artère brachiale à grossir (se dilater) lorsqu'elle est exposée à un flux sanguin accru ; cette capacité est une mesure de la santé de la muqueuse des vaisseaux sanguins. Ce test peut provoquer un engourdissement et des picotements temporaires.
• Les sujets seront randomisés pour recevoir un approvisionnement de 2 semaines d'énalapril 5 mg deux fois par jour ou de sacubitril/valsartan 49/51 mg deux fois par jour. Les sujets seront invités à prendre un comprimé de chaque conteneur (actif, un placebo) deux fois par jour. Les sujets seront invités à prendre leurs médicaments à l'étude le jour de leur test d'analyse BART.
• Si un sujet prend actuellement un inhibiteur de l'ECA, l'équipe de l'étude demandera au sujet de MAINTENIR son inhibiteur de l'ECA le lendemain. Le sujet commencerait alors le médicament à l'étude au moins 36 heures après la dose oubliée d'inhibiteur de l'ECA. Par exemple, si la visite d'étude a lieu le jour 1, le sujet CONSERVERA l'inhibiteur de l'ECA le matin du jour 2 et commencera à prendre le médicament à l'étude assigné le jour 3 de l'étude dans la soirée. Les sujets poursuivront leur traitement actuel pour leur maladie cardiaque, à l'exception de leur inhibiteur de l'ECA.
• Collecte d'un échantillon de sang pharmacogénétique facultatif auprès des sujets acceptant de participer.

Visite 2 (2 semaines après la randomisation pour étudier le médicament), cette visite peut durer 30 minutes au cours desquelles les étapes suivantes seront effectuées :

• Un examen des médicaments et des changements dans les antécédents médicaux.
• Évaluation des événements indésirables et de la tolérabilité du traitement à l'étude
• Signes vitaux (pression artérielle, fréquence cardiaque), si PAS> 105 mmHg ET le sujet tolère la dose actuelle du médicament à l'étude, titrez à une dose plus élevée du médicament à l'étude.
• Recueillir des informations concernant les modifications apportées aux médicaments concomitants contre l'insuffisance cardiaque (bêta-bloquants, diurétiques, supplément de potassium, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, autres antihypertenseurs). Un effort sera fait pour maintenir les doses d'autres médicaments concomitants constantes tout au long de l'étude.
• Sang prélevé par ponction veineuse pour les tests de sécurité.
• Évaluer l'observance du médicament à l'étude (effectuer un décompte des comprimés du médicament à l'étude).
• Si cela est tolérable, les sujets verront leurs médicaments à l'étude augmentés pour permettre les doses cibles d'énalpril 10 mg deux fois par jour ou de sacubitril/valsartan 97/103 mg deux fois par jour.
• Dispenser 8 semaines de médicaments à l'étude.

Visite 3 (4 semaines après la randomisation pour étudier le médicament), cette visite peut durer 90 minutes au cours desquelles les étapes suivantes seront effectuées :

• Un examen des médicaments et des changements dans les antécédents médicaux.
• Évaluation des événements indésirables et de la tolérabilité du traitement à l'étude.
• Recueillir des informations concernant les modifications apportées aux médicaments concomitants contre l'insuffisance cardiaque (bêta-bloquants, diurétiques, supplément de potassium, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, autres antihypertenseurs). Un effort sera fait pour maintenir les doses d'autres médicaments concomitants constantes tout au long de l'étude.
• Signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque).
• Sang prélevé par ponction veineuse pour les tests de sécurité.
• Rappelé de ne pas manger, boire, fumer et d'éviter de faire de l'exercice pendant au moins 12 heures avant la visite 4.

Visite 4 (6 semaines après la randomisation pour étudier le médicament), cette visite peut durer 90 minutes au cours desquelles les étapes suivantes seront effectuées :

• Confirmer que le sujet a jeûné et évité l'exercice et le tabac pendant au moins 12 heures.
• Un examen des médicaments et des changements dans les antécédents médicaux.
• Évaluation des événements indésirables et de la tolérabilité du traitement à l'étude.
• Recueillir des informations concernant les modifications apportées aux médicaments concomitants contre l'insuffisance cardiaque (bêta-bloquants, diurétiques, supplément de potassium, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, autres antihypertenseurs). Un effort sera fait pour maintenir les doses d'autres médicaments concomitants constantes tout au long de l'étude.
• Signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et température).
• Un scan BART de l'avant-bras.
• Sang prélevé par ponction veineuse pour les tests de sécurité.
• Évaluer l'observance du médicament à l'étude (effectuer un décompte des comprimés du médicament à l'étude).
• Rappelé de ne pas manger, boire, fumer et d'éviter de faire de l'exercice pendant au moins 12 heures avant la visite 5.

Visite 5 (10 semaines après la randomisation pour étudier le médicament et la fin du traitement), cette visite peut durer 90 minutes au cours desquelles les étapes suivantes seront effectuées :

• Confirmer que le sujet a jeûné et évité l'exercice et le tabac pendant au moins 12 heures.
• Un examen des médicaments et des changements dans les antécédents médicaux.
• Évaluation des événements indésirables et de la tolérabilité du traitement à l'étude.
• Recueillir des informations concernant les modifications apportées aux médicaments concomitants contre l'insuffisance cardiaque (bêta-bloquants, diurétiques, supplément de potassium, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, autres antihypertenseurs). Un effort sera fait pour maintenir les doses d'autres médicaments concomitants constantes tout au long de l'étude.
• Signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et température).
• Un scan BART de l'avant-bras.
• Sang prélevé par ponction veineuse pour les tests de sécurité.
• Recueillir les médicaments à l'étude non utilisés.
• Discuter du plan de transition du médicament à l'étude au traitement standard à la discrétion du fournisseur d'insuffisance cardiaque et du sujet. Des informations seront fournies au fournisseur et au patient concernant les résultats de l'essai PARADIGM-HF et la mise à jour des directives de traitement de l'insuffisance cardiaque ACC/AHA/HFSA. L'équipe de l'étude demandera au sujet de recommencer son inhibiteur de l'ECA standard au moins 36 heures après sa dernière dose de médicament à l'étude. Par exemple, si le sujet prend sa dernière dose de médicament à l'étude le jour 70, le sujet attendra un jour (jour 71) puis recommencera son traitement standard d'inhibiteur de l'ECA le jour 72 dans la soirée.
• Planifier la visite 6 appels de suivi téléphonique

Visite 6 (4 semaines après la visite 5) cette visite est un appel téléphonique de suivi qui peut durer environ 10 minutes où ce qui suit sera fait :

• Un examen des médicaments et des changements dans les antécédents médicaux.
• Évaluation des événements indésirables.
• Achèvement de l'étude du sujet du document

Visite de retrait anticipé

• Recueillir le médicament à l'étude.
• Évaluation des événements indésirables
• Recueillir des informations concernant les modifications apportées aux médicaments concomitants contre l'insuffisance cardiaque
• Discuter du plan de transition du médicament à l'étude au traitement standard à la discrétion du fournisseur d'insuffisance cardiaque et du sujet. L'équipe de l'étude demandera au sujet de recommencer son inhibiteur de l'ECA standard au moins 36 heures après sa dernière dose de médicament à l'étude.

Certains sujets peuvent avoir des visites supplémentaires car ils peuvent devoir être reprogrammés s'ils n'avaient pas jeûné pendant 12 heures avant leur visite d'étude ou s'ils ont de la fièvre ou en raison de la disponibilité de l'analyse BART.

Étude pharmacogénomique facultative Tous les sujets inscrits à l'étude seront invités à faire don d'un échantillon d'ADN facultatif pour la recherche pharmacogénomique. Les échantillons seront utilisés pour atteindre les objectifs suivants : 1) prédire quels sujets sont les plus susceptibles de répondre à des thérapies médicamenteuses spécifiques ; 2) prédire quels sujets sont susceptibles de développer des effets secondaires indésirables ; et 3) prédire quels sujets sont susceptibles d'évoluer vers des états pathologiques plus graves.

Cela impliquera le prélèvement d'un tube de sang supplémentaire (un échantillon d'environ 10 ml) pour l'isolement de l'ADN sera obtenu à la visite 1. Si, toutefois, l'échantillon de sang n'est pas prélevé lors de la visite 1, il peut être prélevé à tout moment ( après randomisation) pendant la participation du sujet à l'étude. Le prélèvement de l'échantillon aura lieu après le prélèvement de sang pour les tests de sécurité et ne devrait pas ajouter beaucoup de temps supplémentaire (environ 5 minutes) à la visite d'étude. Les sujets peuvent toujours participer à l'étude principale, s'ils choisissent de ne pas participer à cette étude facultative.

Le sujet qui participe à l'étude pharmacogénomique facultative peut choisir d'autoriser ou non la mise en banque anonyme de ses échantillons à la fin de l'étude pour de futures recherches non spécifiées. Les échantillons seront mis en banque à l'UW-Madison School of Pharmacy jusqu'à ce que les échantillons soient épuisés. Les sujets peuvent retirer leur autorisation de banque pendant que l'étude est active, mais les échantillons seront anonymisés à la fin de l'étude pour la banque et ne pourront donc pas être retirés à ce stade.

Utilisation des données et stockage Une fois l'étude terminée et les principaux résultats publiés, les informations directement identifiables seront supprimées et les clés reliant les codes à l'identité du sujet seront détruites, rendant impossible le retrait des données. Les données stockées ne seront pas envoyées à des chercheurs en dehors de l'UW-Madison et seront utilisées pour de futures recherches sur la fonction des vaisseaux sanguins et/ou les maladies cardiaques.