AZD4831 治疗心血管疾病的 I 期临床试验、安全耐受性和药代动力学
2020年1月15日 更新者：AstraZeneca
I 期、随机、单盲、安慰剂对照研究，以评估 AZD4831 在对健康男性受试者多次递增剂量给药后的安全性、耐受性和药代动力学
这是一项 I 期研究，旨在调查 AZD4831 在健康男性参与者中的安全性和耐受性，在一个中心进行。 这项研究的结果将构成未来研究决策的基础。 此剂量递增研究的另一个目的是找出在未来研究中给予研究参与者的实验药物的正确剂量。 尽管在测试的动物身上没有发现有害影响，但研究人员并不知道实验药物可能对人类造成什么副作用。 但是，管理研究参与者的现场人员将尽可能长时间不知情，以尽量减少对数据收集的影响。 研究参与者将不知道治疗分配。
该研究将在健康参与者中进行，以避免疾病过程或其他药物的干扰。
参与者将在整个给药期间留在研究中心，直到最后一次给药后 48 小时。
研究概览
详细说明
这是一项 I 期研究，旨在调查 AZD4831 在健康男性参与者中的安全性和耐受性，在一个中心进行。这项研究的结果将构成未来研究决策的基础。
此剂量递增研究的另一个目的是找出在未来研究中给予研究参与者的实验药物的正确剂量。
该研究将在健康参与者中进行，以避免疾病过程或其他药物的干扰。
参与者将在整个给药期间留在研究中心，直到最后一次给药后 48 小时。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
38
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
Glendale、California、美国、91206
- Research Site
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 50年 (成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 年龄在 18 至 50 岁（包括筛选时）的健康男性参与者，具有适合插管或重复静脉穿刺的静脉。
- BMI 介于 18 和 30 kg/m2 之间，体重至少 50 kg 且不超过 100 kg（含）。
排除标准：
- 任何具有临床意义的疾病或病症的病史，研究者认为这些疾病或病症可能会因为参与研究而使受试者处于危险之中，或者影响结果或受试者参与研究的能力。
- 胃肠道 (GI)、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病的病史或存在。
- 由研究者判断是否存在感染（尤其是真菌感染）。
- 病史或当前甲状腺疾病。
- 首次服用 IMP 后 4 周内出现任何有临床意义的疾病、医疗/外科手术或外伤。
由研究者在筛选和/或第 1 天判断的生物化学、血液学或尿液分析结果的任何临床显着异常，包括
- 谷丙转氨酶（ALT）不在正常范围内；
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 不在正常范围内；
- 肌酐不在正常范围内；
- 白细胞 (WBC) 不在正常范围内；
- 血红蛋白不在正常范围内；和
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) 不在正常范围内。
- 血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 型和 2 型筛查的任何阳性结果。
异常生命体征，仰卧休息 10 分钟后，在筛选和/或第 1 天，定义为以下任何一项：
- 收缩压 (SBP) < 90 毫米汞柱或 ≥ 140 毫米汞柱
- 舒张压 (DBP) < 50 毫米汞柱或 ≥ 90 毫米汞柱
- 每分钟脉搏 < 45 或 > 85 次 (bpm)
- 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞、不完全性束支传导阻滞或 QRS > 110 ms 的室间传导延迟。 如果在筛选和/或第 1 天没有证据表明心室肥大或预激，QRS > 110 ms 但 < 115 ms 的参与者是可以接受的。
- 表明代谢或其他非心脏状况的心电图结果可能会混淆对筛选和/或第 1 天的连续变化（如低钾血症）的解释。
- 使用任何处方药或非处方药（扑热息痛/对乙酰氨基酚除外），包括抗酸剂、止痛药、草药、大剂量维生素（摄入量为每日推荐剂量的 20 至 600 倍）和矿物质，首次给药前 2 周如果药物的半衰期较长，则 IMP 或更长。
- 筛选后 1 个月内的血浆捐献或筛选前 3 个月内任何献血/失血 > 500 mL。
- 在本研究中首次施用 IMP 后的 3 个月内已收到另一种新化学实体（定义为尚未批准上市的化合物）。 排除期从最后一次给药后 3 个月或最后一次就诊后 1 个月开始，以时间最长者为准。
- 弱势参与者，例如，被拘留、受监护、受托保护的成年人，或根据政府或司法命令被送往某个机构。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：队列 1
参与者将接受 AZD4831 5 毫克/安慰剂口服混悬液。
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参与者将每天口服一次 AZD4831，为期 10 天。
注意：额外的剂量（针对第 2、3 和 4 组）是临时的，在安全审查委员会 (SRC) 审查所有可用的安全性或先前剂量的其他相关数据后，可以根据新出现的数据进行调整。
参与者将接受与 AZD4831 剂量相匹配的安慰剂，每天一次，口服，为期 10 天。
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有源比较器：队列 2
参与者将接受 AZD4831（附加剂量 1）/安慰剂口服混悬液。
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参与者将每天口服一次 AZD4831，为期 10 天。
注意：额外的剂量（针对第 2、3 和 4 组）是临时的，在安全审查委员会 (SRC) 审查所有可用的安全性或先前剂量的其他相关数据后，可以根据新出现的数据进行调整。
参与者将接受与 AZD4831 剂量相匹配的安慰剂，每天一次，口服，为期 10 天。
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有源比较器：队列 3
参与者将接受 AZD4831（附加剂量 2）/安慰剂口服混悬液。
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参与者将每天口服一次 AZD4831，为期 10 天。
注意：额外的剂量（针对第 2、3 和 4 组）是临时的，在安全审查委员会 (SRC) 审查所有可用的安全性或先前剂量的其他相关数据后，可以根据新出现的数据进行调整。
参与者将接受与 AZD4831 剂量相匹配的安慰剂，每天一次，口服，为期 10 天。
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有源比较器：队列 4
参与者将接受 AZD4831（额外剂量 3）/安慰剂口服混悬液。
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参与者将每天口服一次 AZD4831，为期 10 天。
注意：额外的剂量（针对第 2、3 和 4 组）是临时的，在安全审查委员会 (SRC) 审查所有可用的安全性或先前剂量的其他相关数据后，可以根据新出现的数据进行调整。
参与者将接受与 AZD4831 剂量相匹配的安慰剂，每天一次，口服，为期 10 天。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：从筛选（第 -28 天到第 -2 天）到最终随访（第 24 天）
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AE 是指在接触药品后或接触药品期间出现不良医疗状况或原有医疗状况恶化，无论是否被认为与该产品有因果关系。
不良医疗状况可以是症状（例如恶心、胸痛）、体征（例如心动过速、肝脏肿大）或调查的异常结果（例如实验室检查结果、心电图）。
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从筛选（第 -28 天到第 -2 天）到最终随访（第 24 天）
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收缩压
大体时间：筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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将在第 1 天的给药前评估时测量基线收缩压（以 mmHg 为单位）。在第 1 天的治疗期中，在给药后 0.5、1、2、3、4、6、8 和 12 小时进行评估。
在第 10 天给药前和给药后 12 小时。
在第 12 天最后一次给药后 48 小时。
受试者在仰卧位休息至少 10 分钟后，将收集测量结果。
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筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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十二导联安全心电图 (ECG)
大体时间：在筛选（第 28 天到第 2 天）、治疗期（第 1 天到第 12 天）和最终随访期（第 24 天）
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将在第 1、2、3、6、10 和 11 天执行 12 导联 ECG：（在 dECG 记录结束时收集）以及 PI 在第 4、5、7 至 9 天在给药前和第 12 天出院，加上 PI 要求的任何额外费用。
受试者在仰卧位休息至少 10 分钟后将获得 12 导联心电图（对于与 dECG 测量值一致的时间点，Schiller Cardiovit CS-200 记录仪的纸质打印输出 [在 5-或 10 分钟 dECG 记录]，将使用并记录结果。
对于与 dECG 测量不一致的时间点，ECG 记录将使用 ClinBase™ Cardiosoft™ 直接记录在 ClinBase™ 中。
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在筛选（第 28 天到第 2 天）、治疗期（第 1 天到第 12 天）和最终随访期（第 24 天）
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十二导联数字心电图 (dECG)
大体时间：治疗期（第 1 天至第 12 天）
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将在第 1、2、3、6、10、11 和 12 天记录至少 5 分钟的 12 导联连续 dECG。
阿斯利康 (AZ) 心电图中心将在本研究中使用 EClysis© 系统 3.4 版或更高版本执行数字心电图 (dECG) 分析。
根据 AZ ECG 中心，在协议指示的时间点，将使用 Schiller Cardiovit CS-200 记录器（Schiller AG，Baar，Switzerland）记录至少 5 分钟的 12 导联连续 dECG，并传输到 AZ 中央 dECG 存储库用于设置、记录和传输 dECG 的标准程序。
dECG 的时间点可能会根据新出现的 PK 数据进行调整。
所有 ECG 记录之前都会有 10 分钟的受控休息时间。
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治疗期（第 1 天至第 12 天）
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遥测
大体时间：在第 -1 天和治疗期（第 1 天和第 10 天）
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将在第-1天和从给药前30分钟至给药后24小时进行至少4小时的2导联实时遥测ECG。
遥测监控系统将由调查员或研究护士审查，任何临床重要事件的纸质打印输出将作为源数据存储。
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在第 -1 天和治疗期（第 1 天和第 10 天）
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血液学
大体时间：筛选时（第 -28 天至 -2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）、最终随访（第 24 天）
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血液学评估的临床相关新发现或已有发现恶化的数量：血细胞比容 (HCT)、血红蛋白 (Hb)、红细胞计数 (RBC)、平均红细胞体积 (MCV)、平均红细胞血红蛋白 (MCH) 、平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC)、白细胞计数 (WBC)、血细胞分类计数（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）、网织红细胞绝对计数和血小板。
将在治疗期间的第 1 天给药前、第 10 天给药前和第 12 天最后一次给药后 48 小时检查前进行评估。
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筛选时（第 -28 天至 -2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）、最终随访（第 24 天）
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身体检查
大体时间：在筛选（第 28 天到第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 2 天和第 12 天）和最终随访期（第 24 天）
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全面的身体检查将包括以下评估：一般外观、皮肤、心血管、呼吸系统、腹部、头部和颈部（包括耳朵、眼睛、鼻子和喉咙）、淋巴结、甲状腺、肌肉骨骼和神经系统。 将在筛选访视和最终随访访视（第 24 天）时进行全面的身体检查。 简短的身体检查将包括对以下方面的评估：一般外观、皮肤、心血管系统、呼吸系统和腹部。 将在第 1 天、治疗期（第 1 天至第 12 天）第 2 天：第一次给药后 24 小时和第 12 天：最后一次给药后 48 小时后结账前进行简短的身体检查。 |
在筛选（第 28 天到第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 2 天和第 12 天）和最终随访期（第 24 天）
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舒张压
大体时间：筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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将在第 1 天的给药前评估中测量基线舒张压（以 mmHg 为单位）。在第 1 天的治疗期中，在给药后 0.5、1、2、3、4、6、8 和 12 小时进行评估。
在第 10 天给药前和给药后 12 小时。
在第 12 天最后一次给药后 48 小时。
受试者在仰卧位休息至少 10 分钟后，将收集测量结果。
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筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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心率
大体时间：筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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将在第 1 天的给药前评估中测量基线脉搏率（以每分钟心跳次数 (bpm) 为单位）。在第 1 天的治疗期第 0.5、1、2、3、4、6、8 和 12 小时进行评估给药后。
在第 10 天给药前和给药后 12 小时。
在第 12 天最后一次给药后 48 小时。
受试者在仰卧位休息至少 10 分钟后，将收集测量结果。
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筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天、第 10 天和第 12 天）和最终随访（第 24 天）
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口腔体温
大体时间：筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 1 天、治疗期（第 1 天和第 10 天给药前）
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受试者在仰卧位休息至少 10 分钟后，将收集口腔温度。
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筛选时（第 28 天至第 2 天）、第 1 天、治疗期（第 1 天和第 10 天给药前）
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生物化学
大体时间：在筛选（第 -28 天至第 -2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天给药前、第 10 天给药前和第 12 天 - 最后一次给药后 48 小时后结账）和最终随访（第 24 天）
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通过血清生化评估的临床相关新发现或先前存在的发现恶化的数量。 电解质：钠、钾、钙和磷酸盐。 酶类：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ 谷氨酰转肽酶 (GGT)、高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP)。 底物：葡萄糖（空腹）、肌酐、总胆红素、未结合胆红素、结合胆红素、白蛋白和尿素。 对于血清肌酐测试，血液样本将在第 -1 天、给药前第 1 天、第 5 天和第 10 天、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）采集 |
在筛选（第 -28 天至第 -2 天）、第 -1 天、治疗期（第 1 天给药前、第 10 天给药前和第 12 天 - 最后一次给药后 48 小时后结账）和最终随访（第 24 天）
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尿液分析
大体时间：第 -1 天、治疗期（给药前 - 第 1 天、第 5 天和第 10 天）、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）
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试纸分析将在中心进行，包括：葡萄糖、肌酐、蛋白质和血液。
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第 -1 天、治疗期（给药前 - 第 1 天、第 5 天和第 10 天）、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）
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显微镜
大体时间：第 -1 天、治疗期（给药前 - 第 1 天、第 5 天和第 10 天）、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）
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如果检测到临床相关异常（试纸中蛋白质或血液的阳性结果），可以在额外的尿液分析时间点通过热膨胀法 (TDL) 进行显微镜检查（RBC、WBC 和管型 [透明、颗粒和细胞]）。
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第 -1 天、治疗期（给药前 - 第 1 天、第 5 天和第 10 天）、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）
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免疫学
大体时间：第 -1 天，治疗期（第 1 天至第 12 天），随访
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免疫学评估的临床相关新发现或已有发现恶化的数量：抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA - a & p) 测试和补体（C3a、C5a 和 Bb）。
将对第 -1 天、第 1 天给药前和第 10 天以及最后一次随访（第 24 天）收集的样本进行 ANCA 血清检测。
将对第 -1 天、第 1 天、第 5 天和第 10 天给药前、随访（第 14 天、第 16 天和第 20 天）和最终随访（第 24 天）收集的样本进行补体测试
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第 -1 天，治疗期（第 1 天至第 12 天），随访
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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观察到的最大浓度，直接取自 AZD4831 及其代谢物的个体浓度-时间曲线 (Cmax)
大体时间：第 1 天和第 10 天
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观察到的最大浓度。
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第 1 天和第 10 天
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达到最大浓度的时间，直接取自 AZD4831 的单个浓度-时间曲线 (tmax)
大体时间：第 1 天到第 10 天
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达到最大浓度的时间。
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第 1 天到第 10 天
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观察到的 AZD4831 谷血浆浓度 [在下一次给药前的给药间隔结束时测量的浓度]（谷值）
大体时间：第 2 天到第 10 天
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观察血药谷浓度。
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第 2 天到第 10 天
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AZD4831 的终末半衰期 (t1/2λz)，估计为 (ln2)/λz)
大体时间：第 10 天
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终末消除半衰期。
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第 10 天
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AZD4831 24 小时血浆浓度曲线下面积 (AUCτ)
大体时间：第 1 天和第 10 天
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24 小时内血浆浓度下的面积。
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第 1 天和第 10 天
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给药间隔内血浆浓度-时间曲线下的面积除以 AZD4831 的给药剂量 (AUCτ/D)
大体时间：第 1 天和第 10 天
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给药间隔内血浆浓度-时间曲线下的面积除以给药剂量。
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第 1 天和第 10 天
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观察到的最大血浆浓度除以 AZD4831 的给药剂量 (Cmax/D)。
大体时间：第 1 天和第 10 天
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观察到的最大血浆浓度除以给药剂量。
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第 1 天和第 10 天
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母体药物的表观清除率 (CL/F) 估计为剂量除以 AZD4831 的 AUCτ。
大体时间：第 10 天
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母体药物的表观清除率。
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第 10 天
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平均停留时间 (MRT)
大体时间：第 10 天
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平均停留时间。
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第 10 天
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终末期母体药物的表观分布容积 (Vz/F)（血管外给药），通过表观清除率 (CL/F) 除以 AZD4831 的 λz 估算。
大体时间：第 10 天
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终末期母体药物的表观分布容积。
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第 10 天
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累积比率计算为 AUCτ 第 10 天/AUCτ 第 1 天 (RacAUC) AZD4831。
大体时间：第 10 天
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累积比率计算为 AUCτ 第 10 天/ AUCτ 第 1 天。
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第 10 天
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累积比率计算为 AZD4831 的第 10 天 Cmax/第 1 天 Cmax (Rac Cmax)。
大体时间：第 10 天
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累积比率计算为 Cmax 第 10 天/Cmax 第 1 天。
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第 10 天
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AZD4831 从时间 t1 到 t2 (Ae(t1-t2)) 排泄到尿液中的分析物量。
大体时间：第 1 天和第 10 天
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排泄到尿液中的分析物量。
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第 1 天和第 10 天
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AZD4831 在时间 t (Ae(0-t)) 排出的分析物的累积量。
大体时间：第 1 天和第 10 天
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在时间 t 排出的分析物的累积量。
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第 1 天和第 10 天
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通过将 Ae(t1-t2) 除以 AZD4831 的剂量 (fe(t1-t2)) 估算从时间 t1 到 t2 以原形排泄到尿液中的剂量分数。
大体时间：第 1 天和第 10 天
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以原形排泄到尿液中的剂量分数。
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第 1 天和第 10 天
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从时间 0 到时间 t 以 Ae(0-t) 除以 AZD4831 的剂量 (fe(0-t)) 估算的未变化剂量部分排泄到尿液中
大体时间：第 1 天和第 10 天
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以原形排泄到尿液中的剂量分数。
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第 1 天和第 10 天
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肾脏清除率，使用 AZD4831 的适当匹配时间 t (CLR)，通过 Ae(0-t) 除以 AUC(0-t) 进行估算。
大体时间：第 1 天和第 10 天
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肾脏清除。
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第 1 天和第 10 天
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终端速率常数，由对数线性最小二乘回归速率常数估计，由对数线性最小二乘法 (λz) 估计
大体时间：第 10 天
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终端速率常数
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第 10 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：David Han, MD、California Clinical Trials Medical Group 1560 East Chevy Chase Dr., Suite 140 Glendale, CA 91206
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年5月15日
初级完成 (实际的)
2017年11月22日
研究完成 (实际的)
2017年11月22日
研究注册日期
首次提交
2017年4月27日
首先提交符合 QC 标准的
2017年4月27日
首次发布 (实际的)
2017年5月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年1月18日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月15日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
AZD4831的临床试验
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AstraZeneca完全的慢性阻塞性肺疾病 (COPD)美国, 丹麦, 意大利, 英国, 加拿大, 德国, 阿根廷, 南非, 西班牙, 波兰, 保加利亚, 墨西哥, 荷兰, 土耳其（türkiye）
-
AstraZeneca完全的
-
Mayo ClinicNational Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)完全的
-
AstraZeneca完全的射血分数保留的心力衰竭美国, 法国, 荷兰, 比利时, 台湾, 日本, 捷克语, 匈牙利, 澳大利亚, 保加利亚, 波兰, 巴西, 斯洛伐克, 丹麦, 瑞典, 加拿大, 俄罗斯, 土耳其（türkiye）