Omega-3 脂肪酸对有外周炎症迹象的患者有抗抑郁作用吗？
在这项研究中，研究人员将根据 CRP 水平对抑郁症受试者进行先验分层，以检验与 CRP 水平低的受试者相比，二十碳五烯酸 (EPA) 对治疗 CRP 水平高的受试者的抑郁症更有效的假设。
根据 CRP 的基线水平，将接受持续稳定的抗抑郁治疗并保持临床抑郁的抑郁受试者将被纳入“炎症组”或“非炎症组”。 两组中的受试者都将接受为期 8 周的富含 EPA 的 omega-3 脂肪酸，并将其添加到他们预先稳定的抗抑郁药物中。
研究概览
详细说明
背景
与对照组相比，重度抑郁症患者的外周炎症标志物平均水平升高的情况一再被报道，尽管各组之间存在相当大的重叠。 作为炎症在重度抑郁症中作用的进一步证据，接受细胞因子干扰素-α 治疗病毒性肝炎和某些癌症的患者中有 20-60% 会出现抑郁症状。 有趣的是，一些作者认为炎症和抑郁症之间的关联是症状特异性的，即可能存在具有特定表型的“炎症相关抑郁症”亚型。 尽管目前仍不清楚抑郁症患者中常见的免疫异常是否源于外周或中枢神经系统（或两者）的变化，但动物研究表明，通过抵消血液或血液中促炎细胞因子的作用，大脑，可以减轻动物的抑郁样行为。 这些动物研究以及与此相关的几项临床研究的数据表明，主要针对外周炎症的干预措施可能有助于治疗精神症状。 尽管炎症增加可能导致抑郁症状的确切机制尚不清楚，但可能涉及几种潜在的下游途径，包括加速细胞衰老、线粒体功能障碍和氧化应激。
为了寻找一种可以在临床试验中进行测试的潜在抗抑郁药，在临床试验中，受试者是根据炎症标志物预先选择的，研究人员转向二十碳五烯酸 (EPA)，这是一种具有抗炎特性的 omega-3 (n-3) 脂肪酸. 人类和动物研究表明，饮食中的 n-3 脂肪酸具有减轻炎症反应的能力。 EPA 和二十二碳六烯酸 (DHA) 是油性鱼和鱼油补充剂中发现的两种主要 n-3 脂肪酸，两者均具有抗炎特性。 心血管疾病患者补充 EPA 和 DHA 可降低血浆 CRP 水平。 N-3 脂肪酸还具有其他几种抗炎特性，包括 i) 减少中性粒细胞和单核细胞的趋化性，ii) 减少粘附分子（例如 ICAM 和 VCAM）在免疫细胞表面和循环中，iii）减少前列腺素的产生，iv）增加抗炎分子（如分解素和保护素）的合成，以及 v）抑制 T 细胞增殖。 这些影响的潜在机制尚不完全清楚，但可能涉及 n-3 脂肪酸通过细胞表面和细胞内受体起作用，从而控制炎症细胞信号传导和基因表达模式。 除了 n-3 脂肪酸公认的抗炎作用外，它们还可能对氧化应激和细胞老化参数（如白细胞端粒长度和端粒酶活性）产生有益影响。 然而，需要更多的研究来证实这些关系，因此研究人员除了评估炎症标志物外，还将研究 n-3 脂肪酸对细胞衰老和氧化应激标志物的影响。
一些但不是全部的先前研究表明，EPA 在治疗单相或双相抑郁症方面优于安慰剂。 然而，在解释这些研究的结果时提出了一些警告，包括小的和可能与临床无关的效应量，以及潜在的发表偏倚。 一般来说，相对于 DHA 而言，具有高剂量 EPA 的 n-3 制剂已被证明在治疗抑郁症方面更有效。 有趣的是，一项双盲安慰剂对照 RCT 表明，EPA（但不是 DHA）可有效预防丙型肝炎受试者的干扰素-α 诱发的抑郁症，这与 EPA 可能对“炎症性抑郁症”具有抗抑郁作用的观点一致。 根据这一观点，最近的一项概念验证研究表明，与安慰剂相比，基线时的高炎症与 EPA 的抗抑郁作用有关，但与 DHA 无关，富含 n-3。 该研究根据炎症标志物事后对受试者进行分层，而我们的方法是根据 CRP 的有效截止值先验地选择研究受试者。 这是开发针对抑郁症的个性化医学范式的下一步。
该研究的主要目的是测试 i) 富含 EPA 的 n-3（添加到稳定的持续治疗中）是否对治疗抑郁症患者有效，但仅适用于前瞻性确定基线 CRP 升高的受试者，ii) 炎症标志物的变化治疗过程调节这种效果，并且 iii) 利用前瞻性确定的生物标志物来预测反应的临床试验设计是可行的，从而为精神病学中的个性化医疗铺平了道路。
具体目标 1：确定炎症组中 n-3 EPA 的抗抑郁作用是否大于非炎症组，控制基线抑郁等级。
假设 (H) 1：n-3 EPA 的抗抑郁作用在炎症组中比在非炎症组中更大。
具体目标 2：确定从基线到治疗结束的炎症、氧化应激和细胞衰老标志物的变化是否与抗抑郁作用相关。
H 2：n-3 EPA 治疗后炎症和细胞老化标志物的变化将与抑郁评分的变化直接相关。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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-
-
Lund、瑞典、221 85
- Lund University, Dept of Psychiatry
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 男/女，18-80岁。
- 满足研究医师确定的当前抑郁发作的 DSM 标准，单相（症状持续时间 > 4 周）
- HAM-D-17 评分 ≥ 15（Rapaport、Nierenberg 等人，2016 年）
- 临床整体印象严重性评分 ≥ 3（Rapaport、Nierenberg 等人，2016 年）
- 所有受试者服用抗抑郁药或情绪稳定剂的时间应稳定 ≥ 6 周。
- 从他们签署同意书到参与研究结束，愿意不显着改变他们的饮食。
排除标准：
- 严重或不稳定的医学疾病，研究者认为可能会影响对治疗的反应或研究结果的解释。 示例：恶性肿瘤至少 1 年未缓解，活动性自身免疫性疾病或炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病。
- 已知或怀疑对研究化合物过敏。
- 持续感染。
- 持续怀孕或哺乳
- 被诊断为精神障碍、双相情感障碍、智力低下痴呆，或由于其他原因而无法做出明智决定的个人。
- 正在进行的 ECT。
- 同时使用抗凝剂或已知的出血性疾病。
- 根据研究者的判断，目前存在严重自杀或杀人风险的患者。
- 在筛查访问之前的 3 个月内诊断出任何物质使用障碍（尼古丁或咖啡因除外）。
- 任何可能混淆生物标志物发现的药物（基线后 1 周内或试验期间），包括：定期服用 NSAID 或 COX-2 抑制剂，或使用任何口服类固醇、免疫抑制剂、干扰素、化疗（将指导患者不要在生物标志物评估访视前 24 小时内服用 NSAID、COX-2 抑制剂或阿司匹林）。
- 在上个月连续三天以上服用 omega-3 脂肪酸补充剂的患者。
- 在研究期间开始心理治疗或计划开始心理治疗后 4 周内
积极参与其他临床研究并持续进行研究访问
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：炎症组
CRP≥3 的受试者将接受富含二十碳五烯酸的 omega-3 脂肪酸，每天 2 克，持续 8 周，并添加到他们预先稳定的抗抑郁药物中
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富含二十碳五烯酸的 omega-3 脂肪酸，2 克/天，添加到预先稳定的抗抑郁药物中
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有源比较器：非炎症组
CRP<3 的受试者将接受富含二十碳五烯酸的 omega-3 脂肪酸，每天 2 克，持续 8 周，添加到他们预先稳定的抗抑郁药物中
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富含二十碳五烯酸的 omega-3 脂肪酸，2 克/天，添加到预先稳定的抗抑郁药物中
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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减少抑郁症状
大体时间：8周
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HAM-D-17 总和的基线和第 8 周之间的绝对差异
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8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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回复
大体时间：8周
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临床“反应”定义为治疗后抑郁症状减轻 50% 或更多。
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8周
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情绪低落的变化
大体时间：8周
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HAM-D-17 项目 # 1“抑郁情绪”的得分变化（Hieronymus 等人，2015 年）
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8周
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“炎症性抑郁症状”的绝对变化
大体时间：8周
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一些抑郁症状，如快感缺乏、疲劳和睡眠或食欲障碍，可能与炎症的联系比其他症状更强烈（Jokela、Virtanen 等人 2016 年；Miller、Haroon 等人 2016 年）。
“炎症性抑郁症状”定义为患者健康问卷 9 (PHQ-9) 中以下项目的总分（Kroenke、Spitzer 等人，2001 年）：项目 3（睡眠问题）、项目4（缺乏能量）和第 5 项（食欲不振）。
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8周
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改善功能和生活质量。
大体时间：8周
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世界卫生组织残疾评估表
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8周
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一般焦虑症状的绝对变化
大体时间：8周
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广泛性焦虑症 7 (GAD-7)，自评量表
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8周
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IL-6 和 TNF-α 的绝对变化
大体时间：8周
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IL-6、TNF-α (pg/ml)
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8周
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CRP、瘦素、脂联素的绝对变化
大体时间：8周
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CRP、瘦素、脂联素 (mg/L)
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8周
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氧化应激标记物 F2 异前列烷的绝对变化
大体时间：8周
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F2-异前列烷 (ng/ml)
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8周
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氧化应激标记物 8-OHdG 的绝对变化
大体时间：8周
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8-OH 2-脱氧鸟苷 (pmol/mikrog DNA)
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8周
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氧化应激标记物谷胱甘肽的绝对变化
大体时间：8周
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谷胱甘肽 (mikrom)
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8周
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代谢标志物的绝对变化
大体时间：8周
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胆固醇、甘油三酯、葡萄糖 (mg/dL)
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8周
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抗氧化谷胱甘肽过氧化物酶的绝对变化
大体时间：8周
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谷胱甘肽过氧化物酶（纳摩尔 NADPH/ml/min）
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8周
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血管细胞粘附分子（VCAM）和细胞内粘附分子（ICAM）的绝对变化
大体时间：8周
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ICAM、VCAM（纳克/毫升）
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8周
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白细胞端粒酶活性的绝对变化
大体时间：8周
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白细胞端粒酶活性（单位/10 000 个细胞）
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8周
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白细胞端粒长度的绝对变化
大体时间：8周
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白细胞端粒长度（碱基对）
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8周
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循环无细胞线粒体 DNA (ccf mtDNA) 的绝对变化
大体时间：8周
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ccf mtDNA（单位/毫升血浆）
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8周
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辍学人数（由于副作用）
大体时间：8周
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辍学人数（由于副作用）
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8周
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抑郁症状缓解
大体时间：8周
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“缓解”定义为治疗后 HAM-D-17 评分 < 7
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8周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bloch MH, Hannestad J. Omega-3 fatty acids for the treatment of depression: systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2012 Dec;17(12):1272-82. doi: 10.1038/mp.2011.100. Epub 2011 Sep 20.
- Su KP, Huang SY, Chiu CC, Shen WW. Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2003 Aug;13(4):267-71. doi: 10.1016/s0924-977x(03)00032-4. Erratum In: Eur Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;14(2):173.
- Rangel-Huerta OD, Aguilera CM, Mesa MD, Gil A. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids supplementation on inflammatory biomakers: a systematic review of randomised clinical trials. Br J Nutr. 2012 Jun;107 Suppl 2:S159-70. doi: 10.1017/S0007114512001559.
- Miller AH, Haroon E, Felger JC. Therapeutic Implications of Brain-Immune Interactions: Treatment in Translation. Neuropsychopharmacology. 2017 Jan;42(1):334-359. doi: 10.1038/npp.2016.167. Epub 2016 Aug 24.
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- Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs. 2005;19(2):105-23. doi: 10.2165/00023210-200519020-00002.
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- Saunders EF, Ramsden CE, Sherazy MS, Gelenberg AJ, Davis JM, Rapoport SI. Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids in Bipolar Disorder: A Review of Biomarker and Treatment Studies. J Clin Psychiatry. 2016 Oct;77(10):e1301-e1308. doi: 10.4088/JCP.15r09925.
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- Hieronymus F, Emilsson JF, Nilsson S, Eriksson E. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Mol Psychiatry. 2016 Apr;21(4):523-30. doi: 10.1038/mp.2015.53. Epub 2015 Apr 28.
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研究主要日期
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严重抑郁症的临床试验
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Hospital Universitari Vall d'Hebron Research InstituteInstituto de Salud Carlos III完全的
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