Har omega-3-fettsyror en antidepressiv effekt hos patienter med tecken på perifer inflammation?

Bakgrund

Ökade medelnivåer av perifera inflammatoriska markörer har upprepade gånger rapporterats hos individer med egentlig depression jämfört med kontroller, även om det finns en betydande överlappning mellan grupperna. Som ytterligare bevis för en roll av inflammation vid egentlig depression kommer 20-60 % av patienterna som får behandling för viral hepatit och vissa former av cancer med cytokinet interferon-alfa att utveckla depressiva symtom. Intressant nog har vissa författare föreslagit att sambandet mellan inflammation och depression är symtomspecifikt, det vill säga att det kan finnas en undertyp av "inflammationsrelaterad depression" med en specifik fenotyp. Även om det fortfarande är oklart om de immunförändringar som ofta ses hos deprimerade personer härrör från förändringar i periferin eller i centrala nervsystemet (eller båda), har djurstudier visat att genom att motverka effekterna av proinflammatoriska cytokiner i antingen blodet eller hjärnan kan depressivt beteende hos djur mildras. Dessa djurstudier, tillsammans med data från flera kliniska studier som hänför sig till detta, tyder på att interventioner som främst riktar in sig på perifer inflammation kan vara användbara vid behandling av psykiatriska symtom. Även om de exakta mekanismerna genom vilka ökad inflammation kan ge upphov till depressiva symtom fortfarande är oklara, finns det flera potentiella nedströmsvägar som kan vara involverade inklusive accelererat cellulärt åldrande, mitokondriell dysfunktion och oxidativ stress.

I jakten på ett potentiellt antidepressivt medel som skulle kunna testas i kliniska prövningar där försökspersoner väljs a priori baserat på inflammatoriska markörer, vänder sig utredarna till eicosapentaenoic (EPA), en omega-3 (n-3) fettsyra med antiinflammatoriska egenskaper . Förmågan hos dietära n-3-fettsyror att mildra det inflammatoriska svaret har visats i studier på människor och djur. EPA och Docosahexaensyra (DHA) är de två viktigaste n-3-fettsyrorna som finns i fet fisk och fiskoljetillskott, och båda har visat antiinflammatoriska egenskaper. Tillskott av EPA och DHA hos individer med hjärt-kärlsjukdom resulterar i minskade plasmanivåer av CRP. N-3-fettsyror har också flera andra antiinflammatoriska egenskaper inklusive i) Minskad kemotaxi av neutrofiler och monocyter, ii) Minskad expression av adhesionsmolekyler (t.ex. ICAM & VCAM) på ytan av immunceller och i cirkulationen, iii) Minskad produktion av prostaglandiner, iv) Ökad syntes av antiinflammatoriska molekyler som resolviner och protectiner, och v) Hämning av T-cellsproliferation. Mekanismerna bakom dessa effekter är inte helt klarlagda men involverar sannolikt n-3-fettsyror som verkar via cellytan och intracellulära receptorer som kontrollerar inflammatorisk cellsignalering och genuttrycksmönster. Förutom de väletablerade antiinflammatoriska effekterna av n-3-fettsyror kan de också ha gynnsamma effekter på oxidativ stress och cellåldringsparametrar såsom leukocyttelomerlängd och telomerasaktivitet. Mer forskning behövs dock för att bekräfta dessa samband, och därför kommer utredarna, förutom att bedöma inflammatoriska markörer, även studera effekterna av n-3-fettsyror på markörer för cellulärt åldrande och oxidativ stress.

Vissa, men inte alla, tidigare studier har visat att EPA är överlägset placebo vid behandling av unipolär eller bipolär depression. Flera varningar har dock utfärdats vid tolkningen av resultaten från dessa studier, inklusive små och kanske kliniskt irrelevanta effektstorlekar, såväl som potentiell publikationsbias. Generellt har n-3-preparat med höga doser av EPA i förhållande till DHA visat sig vara mer effektiva vid behandling av depression. Intressant nog visade en dubbelblind placebokontrollerad RCT att EPA (men inte DHA) var effektivt för att förhindra interferon-alfa-inducerad depression hos patienter med hepatit C, i överensstämmelse med uppfattningen att EPA kan ha antidepressiv effekt vid "inflammatorisk depression". I linje med denna uppfattning visade en nyligen genomförd proof-of-concept-studie att hög inflammation vid baslinjen var associerad med en bättre antidepressiv effekt av EPA, men inte DHA, berikad n-3 jämfört med placebo. Den studien stratifierade ämnen post-hoc baserat på inflammatoriska markörer, medan vårt tillvägagångssätt kommer att vara att välja studieämnen a priori baserat på validerade cut-offs för CRP. Detta är nästa steg i utvecklingen av ett personligt medicinskt paradigm för depression.

Huvudsyftet med studien är att testa om i) EPA-berikad n-3 (läggs till stabiliserad pågående behandling) är effektiv vid behandling av deprimerade patienter, men endast hos patienter med prospektivt konstaterade förhöjningar i baseline CRP, ii) Förändringar i inflammatoriska markörer över behandlingsförloppet förmedlar denna effekt, och iii) Kliniska prövningsdesigner som använder prospektivt fastställda biomarkörer för att förutsäga respons är genomförbara och banar därmed vägen för personlig medicin inom psykiatrin.

Specifikt mål 1: Att avgöra om den antidepressiva effekten av n-3 EPA är större i gruppen Inflammation än i gruppen icke-inflammation, kontrollerande för depressionsvärde vid baslinje.

Hypotes (H) 1: Den antidepressiva effekten av n-3 EPA är större i gruppen Inflammation än i gruppen icke-inflammation.

Specifikt mål 2: Att avgöra om förändringar i inflammatorisk, oxidativ stress och cellåldringsmarkörer från baslinjen till slutet av behandlingen korrelerar med antidepressiv effekt.

H 2: Förändring i inflammatoriska och cellåldrande markörer med n-3 EPA-behandling kommer att vara direkt korrelerad med förändringar i depressionsvärden.