¿Los ácidos grasos omega-3 tienen un efecto antidepresivo en pacientes con signos de inflamación periférica?

Antecedentes

Se han informado repetidamente niveles medios elevados de marcadores inflamatorios periféricos en individuos con depresión mayor en comparación con los controles, aunque existe una superposición considerable entre los grupos. Como prueba adicional del papel de la inflamación en la depresión mayor, entre el 20 y el 60 % de los pacientes que reciben tratamiento para la hepatitis viral y ciertas formas de cáncer con la citoquina interferón-alfa desarrollarán síntomas depresivos. Curiosamente, algunos autores han sugerido que la asociación entre inflamación y depresión es específica de los síntomas, es decir, podría haber un subtipo de "depresión relacionada con la inflamación" con un fenotipo específico. Aunque todavía no está claro si las anomalías inmunitarias que se observan con frecuencia en sujetos deprimidos se derivan de cambios en la periferia o en el sistema nervioso central (o en ambos), los estudios en animales han demostrado que al contrarrestar los efectos de las citoquinas proinflamatorias en la sangre o el cerebro, se puede mitigar el comportamiento depresivo en los animales. Estos estudios en animales, junto con los datos de varios estudios clínicos relacionados con esto, sugieren que las intervenciones dirigidas principalmente a la inflamación periférica pueden ser útiles para tratar los síntomas psiquiátricos. Aunque los mecanismos exactos por los cuales el aumento de la inflamación puede dar lugar a síntomas depresivos siguen sin estar claros, existen varias vías potenciales posteriores que pueden estar involucradas, incluido el envejecimiento celular acelerado, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo.

En busca de un potencial antidepresivo que pueda probarse en ensayos clínicos en los que los sujetos se seleccionan a priori en función de marcadores inflamatorios, los investigadores recurren al eicosapentaenoico (EPA), un ácido graso omega-3 (n-3) con propiedades antiinflamatorias. . La capacidad de los ácidos grasos n-3 de la dieta para mitigar la respuesta inflamatoria se ha demostrado en estudios con humanos y animales. El EPA y el ácido docosahexaenoico (DHA) son los dos principales ácidos grasos n-3 que se encuentran en el pescado azul y los suplementos de aceite de pescado, y ambos han mostrado propiedades antiinflamatorias. La suplementación de EPA y DHA en personas con enfermedades cardiovasculares da como resultado una disminución de los niveles plasmáticos de PCR. Los ácidos grasos N-3 también tienen varias otras propiedades antiinflamatorias que incluyen i) Disminución de la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos, ii) Disminución de la expresión de moléculas de adhesión (p. ICAM y VCAM) en la superficie de las células inmunitarias y en la circulación, iii) Disminución de la producción de prostaglandinas, iv) Aumento de la síntesis de moléculas antiinflamatorias como resolvinas y protectinas, y v) Inhibición de la proliferación de células T. Los mecanismos que subyacen a estos efectos no se conocen por completo, pero es probable que involucren a los ácidos grasos n-3 que actúan a través de la superficie celular y de los receptores intracelulares que controlan la señalización celular inflamatoria y los patrones de expresión génica. Además de los efectos antiinflamatorios bien establecidos de los ácidos grasos n-3, también pueden tener efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo y los parámetros del envejecimiento celular, como la longitud de los telómeros de los leucocitos y la actividad de la telomerasa. Sin embargo, se necesita más investigación para confirmar estas relaciones y, por lo tanto, los investigadores, además de evaluar los marcadores inflamatorios, también estudiarán los efectos de los ácidos grasos n-3 en los marcadores del envejecimiento celular y el estrés oxidativo.

Algunos estudios previos, pero no todos, han demostrado que la EPA es superior al placebo en el tratamiento de la depresión unipolar o bipolar. Sin embargo, se han emitido varias advertencias al interpretar los resultados de estos estudios, incluidos los tamaños del efecto pequeños y quizás clínicamente irrelevantes, así como el posible sesgo de publicación. Generalmente, las preparaciones n-3 con altas dosis de EPA en relación con DHA han demostrado ser más eficaces en el tratamiento de la depresión. Curiosamente, un RCT doble ciego controlado con placebo mostró que el EPA (pero no el DHA) fue efectivo para prevenir la depresión inducida por interferón-alfa en sujetos con hepatitis C, de acuerdo con la noción de que el EPA puede tener un efecto antidepresivo en la "depresión inflamatoria". De acuerdo con esta noción, un estudio reciente de prueba de concepto mostró que la inflamación alta al inicio del estudio se asoció con un mejor efecto antidepresivo de EPA, pero no de DHA, enriquecido con n-3 en comparación con el placebo. Ese estudio estratificó a los sujetos post-hoc en función de los marcadores inflamatorios, mientras que nuestro enfoque será seleccionar sujetos de estudio a priori en función de los puntos de corte validados para CRP. Este es el próximo paso en el desarrollo de un paradigma de medicina personalizada para la depresión.

Los objetivos principales del estudio son probar si i) el n-3 enriquecido con EPA (agregado al tratamiento en curso estabilizado) es eficaz en el tratamiento de pacientes deprimidos, pero solo en sujetos con elevaciones comprobadas prospectivamente en la PCR inicial, ii) Cambios en los marcadores inflamatorios durante el curso del tratamiento media este efecto, y iii) Los diseños de ensayos clínicos que utilizan biomarcadores determinados prospectivamente para predecir la respuesta son factibles y, por lo tanto, allanan el camino para la medicina personalizada en psiquiatría.

Objetivo específico 1: Determinar si el efecto antidepresivo del n-3 EPA es mayor en el grupo de Inflamación que en el grupo de No inflamación, controlando por índice de depresión inicial.

Hipótesis (H) 1: El efecto antidepresivo del n-3 EPA es mayor en el grupo Inflamación que en el grupo No inflamación.

Objetivo específico 2: Determinar si los cambios en los marcadores inflamatorios, de estrés oxidativo y de envejecimiento celular desde el inicio hasta el final del tratamiento se correlacionan con el efecto antidepresivo.

H 2: El cambio en los marcadores inflamatorios y de envejecimiento celular con el tratamiento con n-3 EPA se correlacionará directamente con los cambios en las calificaciones de depresión.