Os ácidos graxos ômega-3 têm efeito antidepressivo em pacientes com sinais de inflamação periférica?

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Níveis médios aumentados de marcadores inflamatórios periféricos foram repetidamente relatados em indivíduos com depressão maior em comparação com controles, embora haja considerável sobreposição entre os grupos. Como evidência adicional do papel da inflamação na depressão maior, 20-60% dos pacientes que recebem tratamento para hepatite viral e certas formas de câncer com a citocina interferon-alfa desenvolverão sintomas depressivos. Curiosamente, alguns autores sugeriram que a associação entre inflamação e depressão é específica do sintoma, ou seja, pode haver um subtipo de "depressão relacionada à inflamação" com um fenótipo específico. Embora ainda não esteja claro se as anormalidades imunológicas frequentemente observadas em indivíduos deprimidos derivam de alterações na periferia ou no sistema nervoso central (ou ambos), estudos em animais mostraram que, ao neutralizar os efeitos das citocinas pró-inflamatórias no sangue ou o cérebro, o comportamento do tipo depressivo em animais pode ser mitigado. Esses estudos em animais, juntamente com dados de vários estudos clínicos relacionados a isso, sugerem que as intervenções voltadas principalmente para a inflamação periférica podem ser úteis no tratamento de sintomas psiquiátricos. Embora os mecanismos exatos pelos quais o aumento da inflamação pode dar origem a sintomas depressivos permaneçam obscuros, existem várias vias potenciais a jusante que podem estar envolvidas, incluindo envelhecimento celular acelerado, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo.

Em busca de um potencial antidepressivo que possa ser testado em ensaios clínicos nos quais os sujeitos são selecionados a priori com base em marcadores inflamatórios, os pesquisadores recorrem ao eicosapentaenóico (EPA), um ácido graxo ômega-3 (n-3) com propriedades anti-inflamatórias . A capacidade dos ácidos graxos n-3 da dieta de mitigar a resposta inflamatória foi demonstrada em estudos com humanos e animais. EPA e ácido docosahexaenóico (DHA) são os dois principais ácidos graxos n-3 encontrados em peixes oleosos e suplementos de óleo de peixe, e ambos mostraram propriedades anti-inflamatórias. A suplementação de EPA e DHA em indivíduos com doença cardiovascular resulta em diminuição dos níveis plasmáticos de PCR. Os ácidos graxos N-3 também têm várias outras propriedades anti-inflamatórias, incluindo i) Quimiotaxia diminuída de neutrófilos e monócitos, ii) Expressão diminuída de moléculas de adesão (por exemplo, ICAM & VCAM) na superfície das células imunes e na circulação, iii) Diminuição da produção de prostaglandinas, iv) Aumento da síntese de moléculas anti-inflamatórias como resolvinas e protectinas, e v) Inibição da proliferação de células T. Os mecanismos subjacentes a esses efeitos não são totalmente compreendidos, mas provavelmente envolvem ácidos graxos n-3 agindo através da superfície celular e receptores intracelulares controlando a sinalização celular inflamatória e os padrões de expressão gênica. Além dos efeitos anti-inflamatórios bem estabelecidos dos ácidos graxos n-3, eles também podem ter efeitos benéficos sobre o estresse oxidativo e os parâmetros de envelhecimento celular, como o comprimento dos telômeros dos leucócitos e a atividade da telomerase. No entanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar essas relações e, portanto, os pesquisadores, além de avaliar marcadores inflamatórios, também estudarão os efeitos dos ácidos graxos n-3 nos marcadores de envelhecimento celular e estresse oxidativo.

Alguns estudos anteriores, mas não todos, mostraram que o EPA é superior ao placebo no tratamento da depressão unipolar ou bipolar. Várias ressalvas, no entanto, foram feitas ao interpretar os resultados desses estudos, incluindo tamanhos de efeito pequenos e talvez clinicamente irrelevantes, bem como possível viés de publicação. Geralmente, as preparações n-3 com altas doses de EPA em relação ao DHA demonstraram ser mais eficazes no tratamento da depressão. Curiosamente, um RCT duplo-cego controlado por placebo mostrou que o EPA (mas não o DHA) foi eficaz na prevenção da depressão induzida por interferon-alfa em indivíduos com hepatite C, consistente com a noção de que o EPA pode ter efeito antidepressivo na "depressão inflamatória". De acordo com essa noção, um estudo recente de prova de conceito mostrou que a alta inflamação na linha de base estava associada a um melhor efeito antidepressivo do EPA, mas não do DHA, enriquecido com n-3 em comparação com o placebo. Esse estudo estratificou os sujeitos post-hoc com base em marcadores inflamatórios, enquanto nossa abordagem será selecionar os sujeitos do estudo a priori com base em pontos de corte validados para PCR. Este é o próximo passo no desenvolvimento de um paradigma de medicina personalizada para a depressão.

Os principais objetivos do estudo são testar se i) o n-3 enriquecido com EPA (adicionado ao tratamento em andamento estabilizado) é eficaz no tratamento de pacientes deprimidos, mas apenas em indivíduos com elevações prospectivamente verificadas na linha de base da PCR, ii) Alterações nos marcadores inflamatórios ao longo o curso do tratamento medeia esse efeito e iii) Projetos de ensaios clínicos utilizando biomarcadores determinados prospectivamente para prever a resposta são viáveis ​​e, assim, abrem caminho para a medicina personalizada em psiquiatria.

Objetivo específico 1: Determinar se o efeito antidepressivo do n-3 EPA é maior no grupo Inflamação do que no grupo Não-inflamatório, controlando a avaliação basal da depressão.

Hipótese (H) 1: O efeito antidepressivo do n-3 EPA é maior no grupo Inflamação do que no grupo Não-inflamatório.

Objetivo específico 2: Determinar se as alterações nos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e de envelhecimento celular desde o início até o final do tratamento se correlacionam com o efeito antidepressivo.

H 2: A alteração nos marcadores inflamatórios e de envelhecimento celular com o tratamento com n-3 EPA será diretamente correlacionada com as alterações nos índices de depressão.