Czy kwasy tłuszczowe omega-3 mają działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z objawami zapalenia obwodowego?

Tło

Podwyższone średnie poziomy obwodowych markerów stanu zapalnego były wielokrotnie zgłaszane u osób z dużą depresją w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż istnieje znaczne nakładanie się grup. Kolejnym dowodem na rolę stanu zapalnego w dużej depresji jest to, że u 20-60% pacjentów leczonych z powodu wirusowego zapalenia wątroby i niektórych postaci raka za pomocą cytokiny interferon-alfa rozwiną się objawy depresyjne. Co ciekawe, niektórzy autorzy sugerowali, że związek między stanem zapalnym a depresją jest specyficzny dla objawów, tj. może istnieć podtyp „depresji związanej ze stanem zapalnym” o określonym fenotypie. Chociaż nadal pozostaje niejasne, czy nieprawidłowości immunologiczne często obserwowane u osób z depresją wynikają ze zmian na obwodzie lub w ośrodkowym układzie nerwowym (lub w obu), badania na zwierzętach wykazały, że poprzez przeciwdziałanie skutkom cytokin prozapalnych we krwi lub mózgu, można złagodzić zachowania podobne do depresyjnych u zwierząt. Te badania na zwierzętach, wraz z danymi z kilku odnoszących się do tego badań klinicznych, sugerują, że interwencje ukierunkowane głównie na zapalenie obwodowe mogą być przydatne w leczeniu objawów psychiatrycznych. Chociaż dokładne mechanizmy, dzięki którym zwiększone zapalenie może powodować objawy depresyjne, pozostają niejasne, istnieje kilka potencjalnych dalszych szlaków, które mogą być zaangażowane, w tym przyspieszone starzenie się komórek, dysfunkcja mitochondriów i stres oksydacyjny.

W poszukiwaniu potencjalnego leku przeciwdepresyjnego, który można by przetestować w badaniach klinicznych, w których uczestnicy są wybierani a priori na podstawie markerów stanu zapalnego, badacze zwracają się ku eikozapentaenowi (EPA), kwasowi tłuszczowemu omega-3 (n-3) o właściwościach przeciwzapalnych . Zdolność dietetycznych kwasów tłuszczowych n-3 do łagodzenia odpowiedzi zapalnej wykazano w badaniach na ludziach i zwierzętach. EPA i kwas dokozaheksaenowy (DHA) to dwa główne kwasy tłuszczowe n-3 występujące w tłustych rybach i suplementach z olejem rybim, i oba wykazują właściwości przeciwzapalne. Suplementacja EPA i DHA u osób z chorobami układu krążenia skutkuje obniżeniem poziomu CRP w osoczu. Kwasy tłuszczowe N-3 mają również kilka innych właściwości przeciwzapalnych, w tym i) Zmniejszoną chemotaksję neutrofili i monocytów, ii) Zmniejszoną ekspresję cząsteczek adhezyjnych (np. ICAM i VCAM) na powierzchni komórek odpornościowych iw krążeniu, iii) Zmniejszona produkcja prostaglandyn, iv) Zwiększona synteza cząsteczek przeciwzapalnych, takich jak rezolwiny i protektyny, oraz v) Hamowanie proliferacji komórek T. Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów nie są w pełni poznane, ale prawdopodobnie obejmują kwasy tłuszczowe n-3 działające poprzez receptory powierzchniowe i wewnątrzkomórkowe kontrolujące sygnalizację komórek zapalnych i wzorce ekspresji genów. Oprócz ugruntowanego działania przeciwzapalnego kwasów tłuszczowych n-3, mogą one również korzystnie wpływać na stres oksydacyjny i parametry starzenia się komórek, takie jak długość telomerów leukocytów i aktywność telomerazy. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby potwierdzić te zależności, dlatego badacze oprócz oceny markerów stanu zapalnego będą również badać wpływ kwasów tłuszczowych n-3 na markery starzenia się komórek i stresu oksydacyjnego.

Niektóre, ale nie wszystkie, wcześniejsze badania wykazały, że EPA przewyższa placebo w leczeniu depresji jednobiegunowej lub dwubiegunowej. Jednak podczas interpretacji wyników tych badań wydano kilka zastrzeżeń, w tym małe i być może klinicznie nieistotne rozmiary efektu, a także potencjalne stronniczość publikacji. Ogólnie wykazano, że preparaty n-3 z wysokimi dawkami EPA w stosunku do DHA są bardziej skuteczne w leczeniu depresji. Co ciekawe, RCT z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo wykazało, że EPA (ale nie DHA) był skuteczny w zapobieganiu depresji wywołanej interferonem-alfa u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, co jest zgodne z poglądem, że EPA może mieć działanie przeciwdepresyjne w „depresji zapalnej”. Zgodnie z tą koncepcją, niedawne badanie potwierdzające słuszność koncepcji wykazało, że wysoki stan zapalny na początku badania był związany z lepszym działaniem przeciwdepresyjnym EPA, ale nie DHA, wzbogaconego n-3 w porównaniu z placebo. W tym badaniu stratyfikowano pacjentów post hoc na podstawie markerów stanu zapalnego, podczas gdy nasze podejście będzie polegało na wybraniu badanych a priori na podstawie zatwierdzonych wartości granicznych dla CRP. Jest to kolejny krok w rozwoju spersonalizowanego paradygmatu medycyny dla depresji.

Głównym celem badania jest sprawdzenie, czy i) n-3 wzbogacony EPA (dodany do ustabilizowanego trwającego leczenia) jest skuteczny w leczeniu pacjentów z depresją, ale tylko u osób z prospektywnie stwierdzonym podwyższeniem wyjściowego CRP, ii) zmiany markerów stanu zapalnego w ciągu przebieg leczenia pośredniczy w tym efekcie, oraz iii) Projekty badań klinicznych wykorzystujące prospektywnie ustalone biomarkery do przewidywania odpowiedzi są wykonalne i tym samym torują drogę dla medycyny spersonalizowanej w psychiatrii.

Cel szczegółowy 1: Określenie, czy działanie przeciwdepresyjne n-3 EPA jest większe w grupie z zapaleniem niż w grupie bez stanu zapalnego, kontrolując wyjściową ocenę depresji.

Hipoteza (H) 1: Działanie przeciwdepresyjne n-3 EPA jest większe w grupie z zapaleniem niż w grupie bez stanu zapalnego.

Cel szczegółowy 2: Określenie, czy zmiany markerów stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i starzenia się komórek od początku leczenia do końca leczenia korelują z działaniem przeciwdepresyjnym.

H 2: Zmiana markerów stanu zapalnego i starzenia się komórek po leczeniu n-3 EPA będzie bezpośrednio skorelowana ze zmianami w ocenie depresji.