Hebben omega-3-vetzuren een antidepressieve werking bij patiënten met tekenen van perifere ontsteking?

Achtergrond

Verhoogde gemiddelde niveaus van perifere ontstekingsmarkers zijn herhaaldelijk gemeld bij personen met ernstige depressie in vergelijking met controles, hoewel er aanzienlijke overlap is tussen de groepen. Als verder bewijs voor een rol van ontsteking bij ernstige depressie, zal 20-60% van de patiënten die behandeld worden voor virale hepatitis en bepaalde vormen van kanker met het cytokine interferon-alfa depressieve symptomen ontwikkelen. Interessant is dat sommige auteurs hebben gesuggereerd dat de associatie tussen ontsteking en depressie symptoomspecifiek is, d.w.z. dat er mogelijk een subtype is van "ontstekingsgerelateerde depressie" met een specifiek fenotype. Hoewel het nog steeds onduidelijk blijft of de immuunafwijkingen die vaak bij depressieve personen worden gezien, het gevolg zijn van veranderingen in de periferie of in het centrale zenuwstelsel (of beide), hebben dierstudies aangetoond dat door het tegengaan van de effecten van pro-inflammatoire cytokines in het bloed of de hersenen kan depressief gedrag bij dieren worden verzacht. Deze dierstudies, samen met gegevens uit verschillende klinische studies die hierop betrekking hebben, suggereren dat interventies die primair gericht zijn op perifere ontsteking nuttig kunnen zijn bij de behandeling van psychiatrische symptomen. Hoewel de exacte mechanismen waardoor verhoogde ontsteking aanleiding kan geven tot depressieve symptomen onduidelijk blijven, zijn er verschillende mogelijke stroomafwaartse routes die hierbij betrokken kunnen zijn, waaronder versnelde cellulaire veroudering, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress.

Op zoek naar een mogelijk antidepressivum dat kan worden getest in klinische onderzoeken waarbij proefpersonen a priori worden geselecteerd op basis van ontstekingsmarkers, wenden de onderzoekers zich tot eicosapentaeenzuur (EPA), een omega-3 (n-3) vetzuur met ontstekingsremmende eigenschappen. . Het vermogen van n-3-vetzuren in de voeding om de ontstekingsreactie te verminderen, is aangetoond in studies bij mensen en dieren. EPA en docosahexaeenzuur (DHA) zijn de twee belangrijkste n-3-vetzuren die worden aangetroffen in vette vis en visoliesupplementen, en beide hebben ontstekingsremmende eigenschappen aangetoond. Suppletie van EPA en DHA bij personen met hart- en vaatziekten resulteert in verlaagde plasmaspiegels van CRP. N-3-vetzuren hebben ook verschillende andere ontstekingsremmende eigenschappen, waaronder i) verminderde chemotaxis van neutrofielen en monocyten, ii) verminderde expressie van adhesiemoleculen (bijv. ICAM & VCAM) op het oppervlak van immuuncellen en in de bloedsomloop, iii) Verminderde productie van prostaglandinen, iv) Verhoogde synthese van ontstekingsremmende moleculen zoals resolvinen en protectinen, en v) Remming van T-celproliferatie. De mechanismen die aan deze effecten ten grondslag liggen, worden niet volledig begrepen, maar het is waarschijnlijk dat n-3-vetzuren werken via het celoppervlak en intracellulaire receptoren die ontstekingscelsignalering en genexpressiepatronen regelen. Naast de gevestigde ontstekingsremmende effecten van n-3-vetzuren, kunnen ze ook gunstige effecten hebben op oxidatieve stress en parameters voor celveroudering, zoals de telomeerlengte van leukocyten en telomerase-activiteit. Er is echter meer onderzoek nodig om deze relaties te bevestigen, en daarom zullen de onderzoekers, naast het beoordelen van ontstekingsmarkers, ook de effecten bestuderen van n-3-vetzuren op markers van cellulaire veroudering en oxidatieve stress.

Sommige, maar niet alle, eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat EPA superieur is aan placebo bij de behandeling van unipolaire of bipolaire depressie. Bij de interpretatie van de resultaten van deze onderzoeken zijn echter verschillende kanttekeningen geplaatst, waaronder kleine en misschien klinisch irrelevante effectgroottes, evenals mogelijke publicatiebias. Over het algemeen is aangetoond dat n-3-preparaten met hoge doses EPA in verhouding tot DHA effectiever zijn bij de behandeling van depressie. Interessant is dat een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT aantoonde dat EPA (maar niet DHA) effectief was in het voorkomen van interferon-alfa-geïnduceerde depressie bij hepatitis C-patiënten, consistent met het idee dat EPA een antidepressief effect kan hebben bij "inflammatoire depressie". In overeenstemming met deze opvatting toonde een recent proof-of-concept-onderzoek aan dat een hoge ontsteking bij baseline geassocieerd was met een beter antidepressivum-effect van EPA, maar niet van DHA, verrijkt met n-3 in vergelijking met placebo. Die studie stratificeerde proefpersonen post-hoc op basis van inflammatoire markers, terwijl onze aanpak zal zijn om proefpersonen a priori te selecteren op basis van gevalideerde grenswaarden voor CRP. Dit is de volgende stap in de ontwikkeling van een gepersonaliseerd medicijnparadigma voor depressie.

De belangrijkste doelstellingen van de studie zijn om te testen of i) EPA-verrijkte n-3 (toegevoegd aan gestabiliseerde lopende behandeling) werkzaam is bij de behandeling van depressieve patiënten, maar alleen bij proefpersonen met prospectief vastgestelde verhogingen in baseline CRP, ii) veranderingen in ontstekingsmarkers over het verloop van de behandeling bemiddelt dit effect, en iii) Klinische onderzoeksontwerpen die gebruikmaken van prospectief vastgestelde biomarkers om de respons te voorspellen, zijn haalbaar en maken daarmee de weg vrij voor gepersonaliseerde geneeskunde in de psychiatrie.

Specifieke doelstelling 1: bepalen of het antidepressieve effect van n-3 EPA groter is in de ontstekingsgroep dan in de niet-ontstekingsgroep, waarbij wordt gecontroleerd voor de uitgangswaarde voor depressie.

Hypothese (H) 1: Het antidepressieve effect van n-3 EPA is groter in de ontstekingsgroep dan in de niet-ontstekingsgroep.

Specifieke doelstelling 2: Bepalen of veranderingen in inflammatoire, oxidatieve stress- en celverouderingsmarkers vanaf de basislijn tot het einde van de behandeling correleren met het antidepressieve effect.

H 2: Verandering in ontstekings- en celverouderingsmarkers met n-3 EPA-behandeling zal direct gecorreleerd zijn met veranderingen in depressiescores.