Оказывают ли омега-3 жирные кислоты антидепрессивный эффект у пациентов с признаками периферического воспаления?

Задний план

У лиц с большой депрессией неоднократно сообщалось о повышении среднего уровня маркеров периферического воспаления по сравнению с контрольной группой, хотя между группами существует значительное совпадение. Еще одним доказательством роли воспаления в большой депрессии является то, что у 20-60% пациентов, получающих лечение вирусного гепатита и некоторых форм рака цитокином интерфероном-альфа, разовьются депрессивные симптомы. Интересно, что некоторые авторы предположили, что связь между воспалением и депрессией является симптомоспецифической, то есть может существовать подтип «депрессии, связанной с воспалением» со специфическим фенотипом. Хотя до сих пор остается неясным, связаны ли иммунные нарушения, часто наблюдаемые у пациентов с депрессией, с изменениями на периферии или в центральной нервной системе (или в обеих), исследования на животных показали, что путем противодействия эффектам провоспалительных цитокинов либо в крови, либо в головного мозга, депрессивно-подобное поведение у животных может быть смягчено. Эти исследования на животных, а также данные нескольких клинических исследований, относящихся к этому вопросу, позволяют предположить, что вмешательства, в первую очередь направленные на периферическое воспаление, могут быть полезны при лечении психических симптомов. Хотя точные механизмы, с помощью которых усиление воспаления может вызывать депрессивные симптомы, остаются неясными, существует несколько возможных последующих путей, которые могут быть задействованы, включая ускоренное клеточное старение, митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс.

В поисках потенциального антидепрессанта, который можно было бы протестировать в клинических испытаниях, в которых субъекты отбираются априори на основе воспалительных маркеров, исследователи обращаются к эйкозапентаеновой (ЭПК) жирной кислоте омега-3 (n-3) с противовоспалительными свойствами. . Способность диетических жирных кислот n-3 смягчать воспалительную реакцию была показана в исследованиях на людях и животных. EPA и докозагексаеновая кислота (DHA) являются двумя основными жирными кислотами n-3, содержащимися в жирной рыбе и добавках с рыбьим жиром, и обе обладают противовоспалительными свойствами. Добавка ЭПК и ДГК у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к снижению уровня СРБ в плазме. Жирные кислоты N-3 также обладают рядом других противовоспалительных свойств, включая i) снижение хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, ii) снижение экспрессии молекул адгезии (например, ICAM и VCAM) на поверхности иммунных клеток и в кровотоке, iii) снижение продукции простагландинов, iv) усиление синтеза противовоспалительных молекул, таких как резолвины и протектины, и v) ингибирование пролиферации Т-клеток. Механизмы, лежащие в основе этих эффектов, до конца не изучены, но, вероятно, включают омега-3 жирные кислоты, действующие через клеточную поверхность и внутриклеточные рецепторы, контролирующие воспалительную клеточную сигнализацию и паттерны экспрессии генов. В дополнение к хорошо известным противовоспалительным эффектам жирных кислот омега-3 они также могут оказывать благотворное влияние на окислительный стресс и параметры старения клеток, такие как длина теломер лейкоцитов и активность теломеразы. Однако для подтверждения этих взаимосвязей необходимы дополнительные исследования, и поэтому исследователи, помимо оценки маркеров воспаления, также изучат влияние омега-3 жирных кислот на маркеры клеточного старения и окислительного стресса.

Некоторые, но не все предыдущие исследования показали, что ЭПК превосходит плацебо при лечении униполярной или биполярной депрессии. Однако при интерпретации результатов этих исследований было сделано несколько предостережений, в том числе небольшой и, возможно, клинически нерелевантный размер эффекта, а также потенциальная систематическая ошибка публикации. В целом было показано, что препараты n-3 с высокими дозами ЭПК по сравнению с ДГК более эффективны при лечении депрессии. Интересно, что двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ показало, что ЭПК (но не ДГК) эффективны в предотвращении депрессии, вызванной интерфероном-альфа, у пациентов с гепатитом С, что согласуется с представлением о том, что ЭПК может оказывать антидепрессивное действие при «воспалительной депрессии». В соответствии с этим мнением, недавнее исследование, подтверждающее концепцию, показало, что сильное воспаление на исходном уровне было связано с лучшим антидепрессивным эффектом ЭПК, но не ДГК, обогащенного n-3, по сравнению с плацебо. В этом исследовании субъекты были стратифицированы постфактум на основе маркеров воспаления, тогда как наш подход будет заключаться в априорном выборе субъектов исследования на основе подтвержденных пороговых значений СРБ. Это следующий шаг в разработке парадигмы персонализированной медицины депрессии.

Основные цели исследования заключаются в том, чтобы проверить, является ли i) обогащенный EPA n-3 (добавленный к стабилизированному текущему лечению) эффективным в лечении пациентов с депрессией, но только у субъектов с проспективно установленным повышением исходного уровня СРБ, ii) изменения маркеров воспаления в течение курс лечения опосредует этот эффект, и iii) планы клинических испытаний с использованием проспективно установленных биомаркеров для прогнозирования ответа осуществимы и, таким образом, прокладывают путь для персонализированной медицины в психиатрии.

Конкретная цель 1: определить, является ли антидепрессантный эффект n-3 ЭПК более выраженным в группе с воспалением, чем в группе без воспаления, с учетом исходного уровня депрессии.

Гипотеза (H) 1: Антидепрессивный эффект n-3 EPA выше в группе с воспалением, чем в группе без воспаления.

Конкретная цель 2: определить, коррелируют ли изменения маркеров воспаления, окислительного стресса и клеточного старения от исходного уровня до конца лечения с антидепрессантным эффектом.

H 2: Изменение маркеров воспаления и клеточного старения при лечении n-3 EPA будет напрямую коррелировать с изменениями показателей депрессии.