Gli acidi grassi omega-3 hanno un effetto antidepressivo nei pazienti con segni di infiammazione periferica?

Sfondo

Livelli medi aumentati di marcatori infiammatori periferici sono stati ripetutamente riportati in individui con depressione maggiore rispetto ai controlli, sebbene vi sia una notevole sovrapposizione tra i gruppi. Come ulteriore prova del ruolo dell'infiammazione nella depressione maggiore, il 20-60% dei pazienti che ricevono un trattamento per l'epatite virale e alcune forme di cancro con la citochina interferone-alfa svilupperanno sintomi depressivi. È interessante notare che alcuni autori hanno suggerito che l'associazione tra infiammazione e depressione è sintomo specifico, cioè potrebbe esserci un sottotipo di "depressione correlata all'infiammazione" con un fenotipo specifico. Sebbene non sia ancora chiaro se le anomalie immunitarie spesso osservate nei soggetti depressi derivino da alterazioni della periferia o del sistema nervoso centrale (o di entrambi), studi sugli animali hanno dimostrato che contrastando gli effetti delle citochine pro-infiammatorie nel sangue o il cervello, il comportamento depressivo negli animali può essere mitigato. Questi studi sugli animali, insieme ai dati di diversi studi clinici relativi a questo, suggeriscono che gli interventi mirati principalmente all'infiammazione periferica possono essere utili nel trattamento dei sintomi psichiatrici. Anche se gli esatti meccanismi attraverso i quali l'aumento dell'infiammazione può dare origine a sintomi depressivi rimangono poco chiari, ci sono diversi potenziali percorsi a valle che possono essere coinvolti tra cui l'invecchiamento cellulare accelerato, la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo.

Alla ricerca di un potenziale antidepressivo che potrebbe essere testato in studi clinici in cui i soggetti vengono selezionati a priori sulla base di marcatori infiammatori, i ricercatori si rivolgono all'eicosapentaenoico (EPA), un acido grasso omega-3 (n-3) con proprietà antinfiammatorie . La capacità degli acidi grassi n-3 della dieta di mitigare la risposta infiammatoria è stata dimostrata in studi sull'uomo e sugli animali. L'EPA e l'acido docosaesaenoico (DHA) sono i due principali acidi grassi n-3 presenti nel pesce grasso e negli integratori di olio di pesce ed entrambi hanno mostrato proprietà antinfiammatorie. L'integrazione di EPA e DHA in individui con malattie cardiovascolari si traduce in una diminuzione dei livelli plasmatici di CRP. Gli acidi grassi N-3 hanno anche molte altre proprietà antinfiammatorie tra cui i) Diminuzione della chemiotassi di neutrofili e monociti, ii) Diminuzione dell'espressione delle molecole di adesione (ad es. ICAM e VCAM) sulla superficie delle cellule immunitarie e nella circolazione, iii) Diminuzione della produzione di prostaglandine, iv) Aumento della sintesi di molecole antinfiammatorie come resolvine e protectine, e v) Inibizione della proliferazione delle cellule T. I meccanismi alla base di questi effetti non sono completamente compresi, ma probabilmente coinvolgono gli acidi grassi n-3 che agiscono attraverso la superficie cellulare e i recettori intracellulari che controllano la segnalazione delle cellule infiammatorie e i modelli di espressione genica. Oltre ai comprovati effetti antinfiammatori degli acidi grassi n-3, possono anche avere effetti benefici sullo stress ossidativo e sui parametri di invecchiamento cellulare come la lunghezza dei telomeri dei leucociti e l'attività della telomerasi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare queste relazioni, e quindi i ricercatori, oltre a valutare i marcatori infiammatori, studieranno anche gli effetti degli acidi grassi n-3 sui marcatori dell'invecchiamento cellulare e dello stress ossidativo.

Alcuni studi precedenti, ma non tutti, hanno dimostrato che l'EPA è superiore al placebo nel trattamento della depressione unipolare o bipolare. Tuttavia, sono stati emessi diversi avvertimenti durante l'interpretazione dei risultati di questi studi, comprese le dimensioni dell'effetto piccole e forse clinicamente irrilevanti, nonché il potenziale bias di pubblicazione. In generale, le preparazioni n-3 con alte dosi di EPA rispetto a DHA si sono dimostrate più efficaci nel trattamento della depressione. È interessante notare che un RCT in doppio cieco controllato con placebo ha dimostrato che l'EPA (ma non il DHA) era efficace nel prevenire la depressione indotta dall'interferone alfa nei soggetti con epatite C, in linea con l'idea che l'EPA possa avere un effetto antidepressivo nella "depressione infiammatoria". In linea con questa nozione, un recente studio proof-of-concept ha mostrato che un'elevata infiammazione al basale era associata a un migliore effetto antidepressivo dell'EPA, ma non del DHA, n-3 arricchito rispetto al placebo. Quello studio ha stratificato i soggetti post-hoc sulla base di marcatori infiammatori, mentre il nostro approccio sarà quello di selezionare i soggetti dello studio a priori sulla base di cut-off convalidati per CRP. Questo è il passo successivo nello sviluppo di un paradigma di medicina personalizzata per la depressione.

Gli obiettivi principali dello studio sono verificare se i) n-3 arricchito con EPA (aggiunto al trattamento stabilizzato in corso) è efficace nel trattamento di pazienti depressi, ma solo in soggetti con aumenti prospetticamente accertati della PCR al basale, ii) cambiamenti nei marcatori infiammatori oltre il corso del trattamento media questo effetto e iii) i progetti di studi clinici che utilizzano biomarcatori accertati in modo prospettico per prevedere la risposta sono fattibili e quindi aprono la strada alla medicina personalizzata in psichiatria.

Obiettivo specifico 1: determinare se l'effetto antidepressivo di n-3 EPA è maggiore nel gruppo Infiammazione rispetto al gruppo Non infiammazione, controllando per la valutazione della depressione al basale.

Ipotesi (H) 1: L'effetto antidepressivo di n-3 EPA è maggiore nel gruppo Infiammazione che nel gruppo Non infiammazione.

Obiettivo specifico 2: determinare se i cambiamenti nei marcatori di infiammazione, stress ossidativo e invecchiamento cellulare dal basale alla fine del trattamento sono correlati all'effetto antidepressivo.

H 2: Il cambiamento nei marcatori dell'infiammazione e dell'invecchiamento cellulare con il trattamento con n-3 EPA sarà direttamente correlato con i cambiamenti nelle valutazioni della depressione.