Onko omega-3-rasvahapoilla masennusta ehkäisevää vaikutusta potilailla, joilla on perifeerisen tulehduksen merkkejä?

Tausta

Perifeeristen tulehdusmerkkiaineiden keskimääräisiä tasoja on toistuvasti raportoitu henkilöillä, joilla on vakava masennus verrattuna kontrolleihin, vaikka ryhmien välillä on huomattavaa päällekkäisyyttä. Lisätodisteena tulehduksen roolista vakavassa masennuksessa 20–60 % potilaista, jotka saavat virushepatiitin ja tiettyjen syövän muotojen hoitoa sytokiiniinterferoni-alfalla, kehittävät masennusoireita. Mielenkiintoista on, että jotkut kirjoittajat ovat ehdottaneet, että tulehduksen ja masennuksen välinen yhteys on oirespesifistä, ts. "tulehdukseen liittyvän masennuksen" alatyyppi voi olla spesifinen fenotyyppi. Vaikka on edelleen epäselvää, johtuvatko masentuneilla potilailla usein havaitut immuunihäiriöt periferiassa tai keskushermostossa (tai molemmissa) tapahtuvista muutoksista, eläintutkimukset ovat osoittaneet, että ehkäisemällä proinflammatoristen sytokiinien vaikutuksia joko veressä tai aivoissa, masennusta muistuttavaa käyttäytymistä eläimillä voidaan lieventää. Nämä eläintutkimukset sekä useista tähän liittyvistä kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että ensisijaisesti perifeeriseen tulehdukseen kohdistuvat interventiot voivat olla hyödyllisiä psykiatristen oireiden hoidossa. Vaikka tarkat mekanismit, joilla lisääntynyt tulehdus voi aiheuttaa masennusoireita, ovat edelleen epäselviä, on olemassa useita mahdollisia myötävirtareittejä, jotka voivat olla mukana, mukaan lukien kiihtynyt solujen ikääntyminen, mitokondrioiden toimintahäiriö ja oksidatiivinen stressi.

Etsiessään mahdollista masennuslääkettä, jota voitaisiin testata kliinisissä kokeissa, joissa koehenkilöt valitaan etukäteen tulehdusmerkkiaineiden perusteella, tutkijat siirtyvät eikosapentaeenihappoon (EPA), omega-3 (n-3) -rasvahappoon, jolla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia. . Ruokavalion n-3-rasvahappojen kyky lieventää tulehdusvastetta on osoitettu ihmis- ja eläintutkimuksissa. EPA ja dokosaheksaeenihappo (DHA) ovat kaksi tärkeintä n-3-rasvahappoa, joita löytyy öljyisistä kaloista ja kalaöljylisistä, ja molemmilla on ollut tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia. EPA:n ja DHA:n täydentäminen sydän- ja verisuonitautia sairastavilla henkilöillä johtaa plasman CRP-tason laskuun. N-3-rasvahapoilla on myös useita muita anti-inflammatorisia ominaisuuksia, mukaan lukien i) neutrofiilien ja monosyyttien vähentynyt kemotaksis, ii) adheesiomolekyylien vähentynyt ilmentyminen (esim. ICAM & VCAM) immuunisolujen pinnalla ja verenkierrossa, iii) vähentynyt prostaglandiinien tuotanto, iv) lisääntynyt anti-inflammatoristen molekyylien, kuten resolviinien ja protekiinien, synteesi ja v) T-solujen lisääntymisen esto. Näiden vaikutusten taustalla olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä, mutta niihin liittyy todennäköisesti n-3-rasvahappoja, jotka toimivat solun pinnan ja solunsisäisten reseptorien kautta säätelevät tulehdussolujen signalointia ja geenien ilmentymismalleja. N-3-rasvahappojen vakiintuneiden anti-inflammatoristen vaikutusten lisäksi niillä voi olla myös edullisia vaikutuksia oksidatiiviseen stressiin ja solujen ikääntymisen parametreihin, kuten leukosyyttien telomeerien pituuteen ja telomeraasiaktiivisuuteen. Näiden suhteiden vahvistamiseksi tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta, ja siksi tutkijat tulevat tulehdusmerkkiaineiden arvioinnin lisäksi selvittämään myös n-3-rasvahappojen vaikutuksia solujen ikääntymisen ja oksidatiivisen stressin markkereihin.

Jotkut, mutta eivät kaikki, aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että EPA on parempi kuin lumelääke unipolaarisessa tai kaksisuuntaisessa masennuksessa. Näiden tutkimusten tuloksia tulkittaessa on kuitenkin esitetty useita varoituksia, mukaan lukien pienet ja ehkä kliinisesti merkityksettömät vaikutuskoot sekä mahdollinen julkaisuharha. Yleensä n-3-valmisteiden, joissa on suuria annoksia EPA:ta suhteessa DHA:han, on osoitettu olevan tehokkaampia masennuksen hoidossa. Mielenkiintoista on, että kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu RCT osoitti, että EPA (mutta ei DHA) oli tehokas estämään interferoni-alfan aiheuttamaa masennusta hepatiitti C -potilailla, mikä on yhdenmukainen sen käsityksen kanssa, että EPA:lla voi olla masennusta ehkäisevää vaikutusta "tulehduksellisessa masennuksessa". Tämän käsityksen mukaisesti äskettäinen proof-of-concept-tutkimus osoitti, että korkea tulehdus lähtötilanteessa liittyi EPA:n, mutta ei DHA:n, rikastetun n-3:n parempaan masennuslääkevaikutukseen verrattuna lumelääkkeeseen. Tämä tutkimus osoitti koehenkilöt post-hoc tulehdusmarkkerien perusteella, kun taas lähestymistapamme on valita tutkimuskohteet etukäteen validoitujen CRP:n raja-arvojen perusteella. Tämä on seuraava askel kehitettäessä yksilöllisen lääketieteen paradigmaa masennukseen.

Tutkimuksen päätavoitteena on testata, onko i) EPA-rikastettu n-3 (lisätty stabiloituun jatkuvaan hoitoon) tehokasta masentuneiden potilaiden hoidossa, mutta vain koehenkilöillä, joilla on prospektiivisesti todettu kohonneita lähtötason CRP, ii) muutoksia tulehdusmarkkereissa yli hoidon kulku välittää tätä vaikutusta, ja iii) Kliiniset koesuunnitelmat, joissa käytetään prospektiivisesti varmennettuja biomarkkereita vasteen ennustamiseen, ovat mahdollisia ja siten tasoittavat tietä henkilökohtaiselle lääketieteelle psykiatriassa.

Erityistavoite 1: Määrittää, onko n-3 EPA:n masennusta ehkäisevä vaikutus suurempi tulehdusryhmässä kuin ei-inflammatorisessa ryhmässä, kontrolloimalla masennuksen lähtötasoluokitusta.

Hypoteesi (H) 1: n-3 EPA:n masennuslääkevaikutus on suurempi tulehdusryhmässä kuin ei-inflammatorisessa ryhmässä.

Erityistavoite 2: Selvittää, korreloivatko muutokset tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja solujen ikääntymistä koskevissa markkereissa lähtötilanteesta hoidon loppuun asti masennuslääkevaikutuksen kanssa.

H 2: Muutos tulehduksellisissa ja solujen ikääntymismarkkereissa n-3 EPA -hoidolla korreloi suoraan masennuksen luokituksen muutoksiin.