Har omega-3-fettsyrer en antidepressiv effekt hos pasienter med tegn på perifer betennelse?

Bakgrunn

Økte gjennomsnittlige nivåer av perifere inflammatoriske markører har gjentatte ganger blitt rapportert hos individer med alvorlig depresjon sammenlignet med kontroller, selv om det er betydelig overlapping mellom grupper. Som ytterligere bevis for en rolle av betennelse ved alvorlig depresjon, vil 20-60 % av pasientene som får behandling for viral hepatitt og visse former for kreft med cytokinet interferon-alfa utvikle depressive symptomer. Interessant nok har noen forfattere antydet at assosiasjonen mellom betennelse og depresjon er symptomspesifikk, det vil si at det kan være en undertype av "betennelsesrelatert depresjon" med en spesifikk fenotype. Selv om det fortsatt er uklart om immunabnormalitetene som ofte sees hos deprimerte personer stammer fra endringer i periferien eller i sentralnervesystemet (eller begge deler), har dyrestudier vist at ved å motvirke effekten av pro-inflammatoriske cytokiner i enten blodet eller hjernen, kan depressiv-lignende oppførsel hos dyr dempes. Disse dyrestudiene, sammen med data fra flere kliniske studier knyttet til dette, tyder på at intervensjoner primært rettet mot perifer betennelse kan være nyttige i behandling av psykiatriske symptomer. Selv om de eksakte mekanismene som øker betennelse kan gi opphav til depressive symptomer på forblir uklare, er det flere potensielle nedstrømsveier som kan være involvert, inkludert akselerert cellulær aldring, mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress.

I jakten på et potensielt antidepressivt middel som kan testes i kliniske studier der forsøkspersoner velges a priori basert på inflammatoriske markører, retter etterforskerne seg til eicosapentaenoic (EPA), en omega-3 (n-3) fettsyre med anti-inflammatoriske egenskaper . Evnen til n-3-fettsyrer i kosten til å dempe den inflammatoriske responsen er vist i studier på mennesker og dyr. EPA og Docosahexaensyre (DHA) er de to viktigste n-3-fettsyrene som finnes i fet fisk og fiskeoljetilskudd, og begge har vist anti-inflammatoriske egenskaper. Tilskudd av EPA og DHA hos personer med kardiovaskulær sykdom resulterer i reduserte plasmanivåer av CRP. N-3-fettsyrer har også flere andre anti-inflammatoriske egenskaper, inkludert i) Redusert kjemotaksi av nøytrofiler og monocytter, ii) Redusert ekspresjon av adhesjonsmolekyler (f.eks. ICAM & VCAM) på overflaten av immunceller og i sirkulasjonen, iii) Redusert produksjon av prostaglandiner, iv) Økt syntese av antiinflammatoriske molekyler som resolviner og protectiner, og v) Hemming av T-celleproliferasjon. Mekanismene som ligger til grunn for disse effektene er ikke fullt ut forstått, men involverer sannsynligvis n-3-fettsyrer som virker via celleoverflaten og intracellulære reseptorer som kontrollerer inflammatorisk cellesignalering og genuttrykksmønstre. I tillegg til de veletablerte antiinflammatoriske effektene av n-3-fettsyrer, kan de også ha gunstige effekter på oksidativt stress og cellealdringsparametere som leukocyttelomerlengde og telomeraseaktivitet. Det er imidlertid behov for mer forskning for å bekrefte disse sammenhengene, og derfor vil etterforskerne, i tillegg til å vurdere inflammatoriske markører, også studere effekten av n-3-fettsyrer på markører for cellulær aldring og oksidativt stress.

Noen, men ikke alle, tidligere studier har vist at EPA er overlegen placebo ved behandling av unipolar eller bipolar depresjon. Det er imidlertid tatt flere forbehold ved tolkning av resultatene fra disse studiene, inkludert små og kanskje klinisk irrelevante effektstørrelser, samt potensiell publikasjonsskjevhet. Generelt har n-3-preparater med høye doser EPA i forhold til DHA vist seg å være mer effektive ved behandling av depresjon. Interessant nok viste en dobbeltblind placebokontrollert RCT at EPA (men ikke DHA) var effektiv for å forhindre interferon-alfa-indusert depresjon hos hepatitt C-personer, i samsvar med forestillingen om at EPA kan ha antidepressiv effekt ved "inflammatorisk depresjon". I tråd med denne oppfatningen viste en nylig en proof-of-concept-studie at høy betennelse ved baseline var assosiert med en bedre antidepressiv effekt av EPA, men ikke DHA, beriket n-3 sammenlignet med placebo. Den studien stratifiserte emner post-hoc basert på inflammatoriske markører, mens vår tilnærming vil være å velge studieemner a priori basert på validerte cut-offs for CRP. Dette er neste trinn i å utvikle et personlig medisinparadigme for depresjon.

Hovedmålene med studien er å teste om i) EPA-anriket n-3 (tilsatt til stabilisert pågående behandling) er effektiv ved behandling av deprimerte pasienter, men kun hos personer med prospektivt konstaterte økninger i baseline CRP, ii) Endringer i inflammatoriske markører over behandlingsforløpet medierer denne effekten, og iii) Kliniske utprøvingsdesign som bruker prospektivt konstaterte biomarkører for å forutsi respons er gjennomførbare og baner derved vei for personlig tilpasset medisin i psykiatrien.

Spesifikt mål 1: Å bestemme om den antidepressive effekten av n-3 EPA er større i inflammasjonsgruppen enn i ikke-inflammasjonsgruppen, kontrollerende for baseline depresjonsvurdering.

Hypotese (H) 1: Den antidepressive effekten av n-3 EPA er større i Inflammasjonsgruppen enn i Ikke-inflammasjonsgruppen.

Spesifikt mål 2: Å bestemme om endringer i inflammatorisk, oksidativt stress og cellealdringsmarkører fra baseline til slutten av behandlingen korrelerer med antidepressiv effekt.

H 2: Endring i inflammatoriske og cellealdringsmarkører med n-3 EPA-behandling vil være direkte korrelert med endringer i depresjonsvurderinger.