Haben Omega-3-Fettsäuren eine antidepressive Wirkung bei Patienten mit Anzeichen einer peripheren Entzündung?

Hintergrund

Bei Personen mit schweren Depressionen im Vergleich zu Kontrollpersonen wurde wiederholt über erhöhte mittlere Spiegel peripherer Entzündungsmarker berichtet, obwohl es erhebliche Überschneidungen zwischen den Gruppen gibt. Als weiterer Beweis für eine Rolle der Entzündung bei schweren Depressionen wird festgestellt, dass 20–60 % der Patienten, die eine Behandlung gegen virale Hepatitis und bestimmte Krebsarten mit dem Zytokin Interferon-alpha erhalten, depressive Symptome entwickeln. Interessanterweise haben einige Autoren vorgeschlagen, dass die Assoziation zwischen Entzündung und Depression symptomspezifisch ist, d. h. es könnte einen Subtyp der „entzündungsbedingten Depression“ mit einem spezifischen Phänotyp geben. Obwohl noch immer unklar ist, ob die häufig bei depressiven Patienten beobachteten Immunanomalien auf Veränderungen in der Peripherie oder im Zentralnervensystem (oder beidem) zurückzuführen sind, haben Tierstudien gezeigt, dass sie den Wirkungen entzündungsfördernder Zytokine entweder im Blut oder im Blut entgegenwirken des Gehirns kann depressives Verhalten bei Tieren gemildert werden. Diese Tierversuche legen zusammen mit Daten aus mehreren diesbezüglichen klinischen Studien nahe, dass Interventionen, die hauptsächlich auf periphere Entzündungen abzielen, bei der Behandlung psychiatrischer Symptome nützlich sein können. Obwohl die genauen Mechanismen, durch die eine verstärkte Entzündung zu depressiven Symptomen führen kann, unklar bleiben, gibt es mehrere potenzielle nachgelagerte Wege, die beteiligt sein können, darunter beschleunigte Zellalterung, mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress.

Auf der Suche nach einem potenziellen Antidepressivum, das in klinischen Studien getestet werden könnte, bei denen die Probanden a priori auf der Grundlage von Entzündungsmarkern ausgewählt werden, wenden sich die Forscher Eicosapentaensäure (EPA) zu, einer Omega-3 (n-3)-Fettsäure mit entzündungshemmenden Eigenschaften . Die Fähigkeit von n-3-Fettsäuren aus der Nahrung, die Entzündungsreaktion abzuschwächen, wurde in Studien an Menschen und Tieren gezeigt. EPA und Docosahexaensäure (DHA) sind die beiden wichtigsten n-3-Fettsäuren, die in fettem Fisch und Fischölzusätzen vorkommen, und beide haben entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt. Die Supplementierung von EPA und DHA bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt zu verringerten CRP-Plasmaspiegeln. N-3-Fettsäuren haben auch mehrere andere entzündungshemmende Eigenschaften, darunter i) verringerte Chemotaxis von Neutrophilen und Monozyten, ii) verringerte Expression von Adhäsionsmolekülen (z. ICAM & VCAM) auf der Oberfläche von Immunzellen und im Kreislauf, iii) verringerte Produktion von Prostaglandinen, iv) erhöhte Synthese von entzündungshemmenden Molekülen wie Resolvinen und Protectinen und v) Hemmung der T-Zell-Proliferation. Die Mechanismen, die diesen Wirkungen zugrunde liegen, sind nicht vollständig verstanden, aber wahrscheinlich beinhalten n-3-Fettsäuren, die über Zelloberflächen- und intrazelluläre Rezeptoren wirken, die die Signalübertragung und Genexpressionsmuster von Entzündungszellen steuern. Zusätzlich zu den gut etablierten entzündungshemmenden Wirkungen von n-3-Fettsäuren können sie auch positive Auswirkungen auf oxidativen Stress und Zellalterungsparameter wie Leukozyten-Telomerlänge und Telomeraseaktivität haben. Um diese Zusammenhänge zu bestätigen, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, und daher werden die Forscher neben der Bewertung von Entzündungsmarkern auch die Auswirkungen von n-3-Fettsäuren auf Marker für Zellalterung und oxidativen Stress untersuchen.

Einige, aber nicht alle früheren Studien haben gezeigt, dass EPA Placebo bei der Behandlung von unipolarer oder bipolarer Depression überlegen ist. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studien wurden jedoch mehrere Vorbehalte ausgesprochen, darunter kleine und möglicherweise klinisch irrelevante Effektstärken sowie potenzielle Publikationsbias. Im Allgemeinen haben sich n-3-Präparate mit hohen Dosen von EPA relativ zu DHA als wirksamer bei der Behandlung von Depressionen erwiesen. Interessanterweise zeigte eine doppelblinde, placebokontrollierte RCT, dass EPA (aber nicht DHA) bei der Vorbeugung von Interferon-Alpha-induzierter Depression bei Hepatitis-C-Patienten wirksam war, was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass EPA eine antidepressive Wirkung bei „entzündlicher Depression“ haben könnte. In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung zeigte eine kürzlich durchgeführte Proof-of-Concept-Studie, dass eine starke Entzündung zu Studienbeginn mit einer besseren antidepressiven Wirkung von EPA, aber nicht von DHA, angereichert n-3, im Vergleich zu Placebo verbunden war. Diese Studie stratifizierte die Probanden post-hoc auf der Grundlage von Entzündungsmarkern, während unser Ansatz darin bestehen wird, die Studienteilnehmer a priori auf der Grundlage validierter Grenzwerte für CRP auszuwählen. Dies ist der nächste Schritt bei der Entwicklung eines personalisierten Medizinparadigmas für Depressionen.

Die Hauptziele der Studie sind zu testen, ob i) mit EPA angereichertes n-3 (zusätzlich zu einer stabilisierten laufenden Behandlung) bei der Behandlung von depressiven Patienten wirksam ist, jedoch nur bei Patienten mit prospektiv festgestellten Erhöhungen des Ausgangs-CRP, ii) Veränderungen der Entzündungsmarker über der Behandlungsverlauf diesen Effekt vermittelt, und iii) klinische Versuchsdesigns unter Verwendung von prospektiv ermittelten Biomarkern zur Vorhersage des Ansprechens machbar sind und damit den Weg für eine personalisierte Medizin in der Psychiatrie ebnen.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung, ob die antidepressive Wirkung von n-3 EPA in der Entzündungsgruppe größer ist als in der Nicht-Entzündungsgruppe, Kontrolle der Grundlinien-Depressionsbewertung.

Hypothese (H) 1: Die antidepressive Wirkung von n-3 EPA ist in der Gruppe mit Entzündung größer als in der Gruppe ohne Entzündung.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, ob Veränderungen bei entzündlichen, oxidativen Stress- und Zellalterungsmarkern vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung mit der antidepressiven Wirkung korrelieren.

H 2: Die Veränderung der Entzündungs- und Zellalterungsmarker bei der n-3-EPA-Behandlung wird direkt mit den Veränderungen der Depressionseinstufungen korreliert.