Mají omega-3 mastné kyseliny antidepresivní účinek u pacientů se známkami periferního zánětu?

Pozadí

Zvýšené průměrné hladiny periferních zánětlivých markerů byly opakovaně hlášeny u jedinců s velkou depresí ve srovnání s kontrolami, ačkoli mezi skupinami existuje značné překrývání. Jako další důkaz pro roli zánětu při velké depresi se u 20-60 % pacientů léčených virovou hepatitidou a určitými formami rakoviny cytokinem interferonem-alfa rozvinou depresivní symptomy. Je zajímavé, že někteří autoři navrhli, že souvislost mezi zánětem a depresí je specifická pro symptomy, tj. může existovat podtyp „deprese související se zánětem“ se specifickým fenotypem. Ačkoli stále není jasné, zda imunitní abnormality často pozorované u depresivních subjektů pocházejí ze změn na periferii nebo v centrálním nervovém systému (nebo obou), studie na zvířatech ukázaly, že působením proti účinkům prozánětlivých cytokinů v krvi nebo mozek, depresivní chování u zvířat lze zmírnit. Tyto studie na zvířatech spolu s údaji z několika klinických studií týkajících se tohoto naznačují, že intervence primárně zaměřené na periferní zánět mohou být užitečné při léčbě psychiatrických symptomů. Ačkoli přesné mechanismy, kterými může zvýšený zánět způsobit depresivní symptomy, zůstávají nejasné, existuje několik potenciálních následných drah, které mohou být zapojeny, včetně zrychleného buněčného stárnutí, mitochondriální dysfunkce a oxidačního stresu.

Při hledání potenciálního antidepresiva, které by mohlo být testováno v klinických studiích, ve kterých jsou subjekty vybírány a priori na základě zánětlivých markerů, se výzkumníci obrátili na eikosapentaenovou (EPA), omega-3 (n-3) mastnou kyselinu s protizánětlivými vlastnostmi. . Schopnost dietních n-3 mastných kyselin zmírňovat zánětlivou odpověď byla prokázána ve studiích na lidech a zvířatech. EPA a kyselina dokosahexaenová (DHA) jsou dvě hlavní n-3 mastné kyseliny, které se nacházejí v mastných rybách a doplňcích rybího tuku, a obě prokázaly protizánětlivé vlastnosti. Suplementace EPA a DHA u jedinců s kardiovaskulárním onemocněním vede ke snížení plazmatických hladin CRP. N-3 mastné kyseliny mají také několik dalších protizánětlivých vlastností, včetně i) Snížená chemotaxe neutrofilů a monocytů, ii) Snížená exprese adhezních molekul (např. ICAM & VCAM) na povrchu imunitních buněk a v oběhu, iii) snížená produkce prostaglandinů, iv) zvýšená syntéza protizánětlivých molekul, jako jsou resolviny a protektiny, a v) inhibice proliferace T-buněk. Mechanismy, které jsou základem těchto účinků, nejsou plně pochopeny, ale pravděpodobně zahrnují n-3 mastné kyseliny působící přes buněčný povrch a intracelulární receptory, které kontrolují zánětlivou buněčnou signalizaci a vzorce genové exprese. Kromě dobře prokázaných protizánětlivých účinků n-3 mastných kyselin mohou mít také příznivé účinky na oxidační stres a parametry stárnutí buněk, jako je délka telomer leukocytů a aktivita telomerázy. K potvrzení těchto vztahů je však zapotřebí dalšího výzkumu, a proto budou výzkumníci kromě hodnocení zánětlivých markerů také studovat účinky n-3 mastných kyselin na markery buněčného stárnutí a oxidačního stresu.

Některé, ale ne všechny, předchozí studie ukázaly, že EPA je lepší než placebo v léčbě unipolární nebo bipolární deprese. Při interpretaci výsledků z těchto studií však bylo vydáno několik upozornění, včetně malých a možná klinicky irelevantních velikostí účinků, jakož i potenciální zkreslení publikace. Obecně se ukázalo, že n-3 přípravky s vysokými dávkami EPA ve srovnání s DHA jsou účinnější při léčbě deprese. Je zajímavé, že dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná RCT ukázala, že EPA (ale ne DHA) byla účinná v prevenci deprese vyvolané interferonem-alfa u subjektů s hepatitidou C, což je v souladu s představou, že EPA může mít antidepresivní účinek při „zánětlivé depresi“. V souladu s touto představou nedávná studie prokazující koncepci ukázala, že vysoký zánět na začátku byl spojen s lepším antidepresivním účinkem EPA, ale nikoli DHA, obohacené o n-3 ve srovnání s placebem. Tato studie rozvrstvila subjekty post-hoc na základě zánětlivých markerů, zatímco naším přístupem bude výběr subjektů studie a priori na základě ověřených hraničních hodnot pro CRP. Toto je další krok ve vývoji personalizovaného lékového paradigmatu pro depresi.

Hlavními cíli studie je otestovat, zda i) EPA obohacený n-3 (přidaný ke stabilizované probíhající léčbě) je účinný při léčbě depresivních pacientů, ale pouze u subjektů s prospektivně zjištěným zvýšením výchozího CRP, ii) Změny zánětlivých markerů nad průběh léčby zprostředkovává tento účinek a iii) návrhy klinických studií využívající prospektivně zjištěné biomarkery k predikci odpovědi jsou proveditelné, a tím dláždí cestu pro personalizovanou medicínu v psychiatrii.

Specifický cíl 1: Zjistit, zda antidepresivní účinek n-3 EPA je větší ve skupině se zánětem než ve skupině bez zánětu, kontrola základního hodnocení deprese.

Hypotéza (H) 1: Antidepresivní účinek n-3 EPA je větší ve skupině se zánětem než ve skupině bez zánětu.

Specifický cíl 2: Zjistit, zda změny v markerech zánětu, oxidačního stresu a stárnutí buněk od výchozího stavu do konce léčby korelují s antidepresivním účinkem.

H 2: Změna v markerech zánětu a stárnutí buněk při léčbě n-3 EPA bude přímo korelovat se změnami v hodnocení deprese.