Har omega-3 fedtsyrer en antidepressiv effekt hos patienter med tegn på perifer betændelse?

Baggrund

Forøgede gennemsnitlige niveauer af perifere inflammatoriske markører er gentagne gange blevet rapporteret hos personer med svær depression sammenlignet med kontroller, selvom der er betydelig overlapning mellem grupperne. Som yderligere bevis for, at inflammation spiller en rolle i svær depression, vil 20-60 % af patienter, der modtager behandling for viral hepatitis og visse former for cancer med cytokinet interferon-alfa, udvikle depressive symptomer. Interessant nok har nogle forfattere foreslået, at sammenhængen mellem inflammation og depression er symptomspecifik, dvs. der kan være en undertype af "inflammationsrelateret depression" med en specifik fænotype. Selvom det stadig er uklart, om de immunforstyrrelser, som ofte ses hos deprimerede personer, stammer fra ændringer i periferien eller i centralnervesystemet (eller begge), har dyreforsøg vist, at ved at modvirke virkningerne af pro-inflammatoriske cytokiner i enten blodet eller hjernen, kan depressiv-lignende adfærd hos dyr afbødes. Disse dyreforsøg, sammen med data fra flere kliniske undersøgelser vedrørende dette, tyder på, at interventioner primært rettet mod perifer inflammation kan være nyttige til behandling af psykiatriske symptomer. Selvom de nøjagtige mekanismer, hvorved øget inflammation kan give anledning til depressive symptomer, forbliver uklare, er der flere potentielle nedstrømsveje, der kan være involveret, herunder accelereret cellulær aldring, mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress.

I søgen efter et potentielt antidepressivt middel, der kunne testes i kliniske forsøg, hvor forsøgspersoner udvælges a priori baseret på inflammatoriske markører, vender forskerne sig til eicosapentaenoic (EPA), en omega-3 (n-3) fedtsyre med antiinflammatoriske egenskaber . n-3-fedtsyrers evne til at afbøde det inflammatoriske respons er blevet vist i forsøg på mennesker og dyr. EPA og Docosahexaensyre (DHA) er de to vigtigste n-3 fedtsyrer, der findes i fedtede fisk og fiskeolietilskud, og begge har vist antiinflammatoriske egenskaber. Tilskud af EPA og DHA hos personer med hjerte-kar-sygdom resulterer i nedsatte plasmaniveauer af CRP. N-3 fedtsyrer har også adskillige andre anti-inflammatoriske egenskaber, herunder i) Nedsat kemotaksi af neutrofiler og monocytter, ii) Nedsat ekspression af adhæsionsmolekyler (f.eks. ICAM & VCAM) på overfladen af ​​immunceller og i kredsløbet, iii) Nedsat produktion af prostaglandiner, iv) Øget syntese af anti-inflammatoriske molekyler såsom resolviner og protectiner, og v) Hæmning af T-celleproliferation. De mekanismer, der ligger til grund for disse virkninger, er ikke fuldt ud forstået, men involverer sandsynligvis n-3-fedtsyrer, der virker via celleoverfladen og intracellulære receptorer, der kontrollerer inflammatorisk cellesignalering og genekspressionsmønstre. Ud over de veletablerede antiinflammatoriske virkninger af n-3 fedtsyrer kan de også have gavnlige effekter på oxidativt stress og cellealdringsparametre såsom leukocyttelomerlængde og telomeraseaktivitet. Der er dog behov for mere forskning for at bekræfte disse sammenhænge, ​​og derfor vil efterforskerne, udover at vurdere inflammatoriske markører, også studere virkningerne af n-3 fedtsyrer på markører for cellulær aldring og oxidativt stress.

Nogle, men ikke alle, tidligere undersøgelser har vist, at EPA er bedre end placebo til behandling af unipolar eller bipolar depression. Der er dog udstedt adskillige forbehold ved fortolkningen af ​​resultaterne fra disse undersøgelser, herunder små og måske klinisk irrelevante effektstørrelser, samt potentiel publikationsbias. Generelt har n-3 præparater med høje doser af EPA i forhold til DHA vist sig at være mere effektive til behandling af depression. Interessant nok viste en dobbeltblind placebokontrolleret RCT, at denne EPA (men ikke DHA) var effektiv til at forhindre interferon-alfa-induceret depression hos hepatitis C-patienter, i overensstemmelse med forestillingen om, at EPA kan have antidepressiv effekt ved "inflammatorisk depression". I overensstemmelse med denne opfattelse viste en nylig proof-of-concept undersøgelse, at høj inflammation ved baseline var forbundet med en bedre antidepressiv effekt af EPA, men ikke DHA, beriget n-3 sammenlignet med placebo. Denne undersøgelse stratificerede emner post-hoc baseret på inflammatoriske markører, hvorimod vores tilgang vil være at vælge forsøgspersoner a priori baseret på validerede cut-offs for CRP. Dette er næste skridt i udviklingen af ​​et personligt medicinsk paradigme for depression.

Hovedformålet med undersøgelsen er at teste, om i) EPA beriget n-3 (tilsat til stabiliseret igangværende behandling) er effektiv til behandling af deprimerede patienter, men kun hos forsøgspersoner med prospektivt konstaterede stigninger i baseline CRP, ii) Ændringer i inflammatoriske markører over behandlingsforløbet medierer denne effekt, og iii) Design af kliniske forsøg, der anvender prospektivt konstaterede biomarkører til at forudsige respons, er gennemførlige og baner derved vejen for personlig medicin i psykiatrien.

Specifikt mål 1: At bestemme om den antidepressive effekt af n-3 EPA er større i Inflammationsgruppen end i Ikke-inflammationsgruppen, kontrollerende for baseline depressionsvurdering.

Hypotese (H) 1: Den antidepressive effekt af n-3 EPA er større i Inflammationsgruppen end i Ikke-inflammationsgruppen.

Specifikt mål 2: At bestemme, om ændringer i inflammatorisk, oxidativ stress og cellealdringsmarkører fra baseline til slutningen af ​​behandlingen korrelerer med antidepressiv effekt.

H 2: Ændring i inflammatoriske og cellealdringsmarkører med n-3 EPA-behandling vil være direkte korreleret med ændringer i depressionsvurderinger.