黑色素瘤的缩写 MAPK 靶向治疗加 Pembrolizumab

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的黑色素瘤。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上用常规技术准确测量为 ≥ 20 毫米，或用螺旋 CT 扫描测量为 ≥ 10 毫米。 可测量疾病的评估见第 11 节。

• 参与者之前可能接受过 ipilimumab、辅助抗 PD1 治疗或大剂量 IL-2。 他们之前可能没有接受过 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）、MEK 抑制剂（selumetinib、trametinib、binimetinib、cobimetinib）和/或抗 PD1/PDL1 单克隆抗体治疗转移性或不可切除的疾病。 参与者必须在研究第 1 天之前或从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即≤ 1 级或基线）之前，在之前的化疗靶向小分子治疗或放射治疗之间留出 2 周的时间。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下参与者中使用曲美替尼联合或不联合达拉非尼和帕博利珠单抗的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG体能状态≤1。
• 预期寿命大于三个月。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞 ≥ 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 X 机构正常上限；如果直接胆红素在正常范围内或患者有吉尔伯特氏病病史，则允许总胆红素高于机构正常上限 1.5 倍
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 X 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 用于肌酸酐水平接近机构正常的受试者。
• 参与者必须知道 BRAFV600 突变状态。
• 参与者必须患有适合并愿意接受肿瘤病变连续核心或切除活检的疾病。
• 因为 dabrafenib 和 trametinib 都是 D 类药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲使用达拉非尼和曲美替尼治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受达拉非尼、曲美替尼或达拉非尼和曲美替尼联合治疗，则应停止母乳喂养。 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过既往化疗或放疗的参与者，或尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）的参与者。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 先前接受过 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）、MEK 抑制剂（selumetinib、trametinib、binimetinib、cobimetinib）和/或抗 PD1/PDL1 单克隆抗体治疗转移性或不可切除疾病的参与者。 任何其他先前的治疗都将被允许（包括易普利姆玛、辅助抗 PD1 治疗、高剂量 IL-2）。
• 有症状脑转移的参与者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 允许无症状、稳定脑转移和/或先前接受过这些病症治疗但在没有皮质类固醇治疗的情况下无症状的受试者入组。 脑转移必须稳定，并通过影像学验证（筛选时完成的脑部 MRI 显示目前没有进行性脑转移的证据。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 患者可能未接受任何其他抗肿瘤药物。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 dabrafenib 和 trametinib 都是 D 类药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲使用达拉非尼和曲美替尼治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受达拉非尼、曲美替尼或达拉非尼和曲美替尼联合治疗，则应停止母乳喂养。
• 已知为 HIV 阳性且接受抗逆转录病毒联合治疗的参与者不符合条件，因为可能与达拉非尼或曲美替尼发生药代动力学相互作用。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 在进入研究前 2 周内接受过大手术的参与者。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 无症状或未经治疗的软脑膜疾病。
• 参与者不得接受酶诱导抗癫痫药物。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或当前/活动性肺炎。
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 当前证据的历史：
• RVO 或 RPED 病史

• 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 RPED 的危险因素，例如新视盘杯状病变的证据、视野缺损的证据和眼压 >21 mm Hg。

  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于：
  • 持续或活动性感染
  • 左心室射血分数
  • 水肿 > 1 级
  • 进入研究后 6 个月内有记录的心肌梗死或不稳定/不受控制的心脏病（例如，不稳定型心绞痛、严重心律失常、充血性心力衰竭 [纽约心脏协会 (NYHA) > II 级]）
  • 入组前6个月内有动脉血栓形成或血管缺血事件，如短暂性脑缺血发作、脑梗塞
  • 严重或未愈合的伤口
  • 任何医学病史，包括心血管疾病或慢性阻塞性肺病 (COPD)，在研究者看来，可能会增加与研究参与或研究治疗相关的风险，或可能会干扰研究的进行或研究结果的解释
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况

• 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。

  • 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年没有疾病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。
  • 如果在过去 3 年内得到诊断和治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种