Skrócona terapia celowana MAPK plus pembrolizumab w czerniaku

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z przerzutami lub nieoperacyjnego czerniaka.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥ 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 11, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.

• Uczestnicy mogli wcześniej otrzymywać ipilimumab, terapię adjuwantową anty-PD1 lub wysokie dawki IL-2. Mogą nie być wcześniej leczeni inhibitorami BRAF (wemurafenib, dabrafenib, enkorafenib), inhibitorami MEK (selumetynib, trametynib, binimetynib, kobimetynib) i/lub przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD1/PDL1 z powodu choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej. Uczestnicy muszą zachować 2-tygodniową przerwę między wcześniejszą chemioterapią celowaną terapią drobnocząsteczkową lub radioterapią przed dniem 1 badania lub wyzdrowieniem (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania skojarzenia trametynibu z dabrafenibem lub bez dabrafenibu i pembrolizumabu u uczestników w wieku poniżej 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG ≤1.
• Oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 X instytucjonalne górne granice normy; bilirubina całkowita > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce będzie dozwolona, ​​jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy lub jeśli pacjent ma udokumentowaną historię choroby Gilberta
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • Kreatynina w granicach normy lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla osób z poziomem kreatyniny zbliżonym do normy w placówce.
• Uczestnicy muszą mieć znany status mutacji BRAFV600.
• Uczestnicy muszą być podatni na chorobę i być gotowi do poddania się seryjnej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej.
• Ponieważ zarówno dabrafenib, jak i trametynib są środkami klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki dabrafenibem i trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dabrafenibem, trametynibem lub połączeniem dabrafenibu i trametynibu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy leczeni wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Uczestnicy leczeni wcześniej inhibitorami BRAF (wemurafenib, dabrafenib, enkorafenib), inhibitorami MEK (selumetynib, trametynib, binimetynib, kobimetynib) i/lub przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD1/PDL1 z powodu choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej. Dozwolona będzie jakakolwiek inna wcześniejsza terapia (w tym ipilimumab, adjuwantowa terapia anty-PD1, duże dawki IL-2).
• Uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która zakłóciłaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do mózgu i/lub którzy byli wcześniej leczeni z powodu tych stanów, które są bezobjawowe przy braku leczenia kortykosteroidami, mogą się zapisać. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne, co można zweryfikować za pomocą obrazowania (MRI mózgu wykonane podczas badania przesiewowego, wykazujące brak aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ zarówno dabrafenib, jak i trametynib są lekami klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki dabrafenibem i trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dabrafenibem, trametynibem lub połączeniem dabrafenibu i trametynibu.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV i stosują skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem lub trametynibem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację < 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Brak objawowej lub nieleczonej choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Uczestnikom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub aktualnego/aktywnego zapalenia płuc.
• Historia aktualnych dowodów niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):
• Historia RVO lub RPED

• Widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub RPED, taka jak dowód nowego zatkania tarczy nerwu wzrokowego, dowód ubytku pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg.

  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:
  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • LVEF
  • Obrzęk > Stopień 1
  • Udokumentowany zawał mięśnia sercowego lub niestabilna/niekontrolowana choroba serca (np. niestabilna dusznica bolesna, ciężkie zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca [New York Heart Association (NYHA) > klasa II]) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
  • Zakrzepica tętnicza lub zdarzenia niedokrwienne naczyń, takie jak przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Poważna lub niegojąca się rana
  • Historia jakiejkolwiek choroby, w tym choroby sercowo-naczyniowej lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), która w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub leczeniem w badaniu lub może zakłócać prowadzenie badania lub interpretację wyników badania
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania

• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności.

  • Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu.
  • Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 3 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii