Förkortat MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab vid melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat metastaserande eller icke-opererbart melanom.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning. Se avsnitt 11 för utvärdering av mätbar sjukdom.

• Deltagarna kan tidigare ha fått ipilimumab, adjuvant anti-PD1-behandling eller högdos IL-2. De kanske inte tidigare har behandlats med BRAF-hämmare (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hämmare (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) och/eller anti-PD1/PDL1 monoklonala antikroppar mot metastaserande eller icke-opererbar sjukdom. Deltagarna måste tillåta 2 veckor mellan tidigare kemoterapiinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling före studiedag 1 eller återhämtning (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av kombinationen av trametinib med eller utan dabrafenib och pembrolizumab hos deltagare under 18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG-prestandastatus ≤1.
• Förväntad livslängd på mer än tre månader.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • totalt bilirubin ≤ 1,5 X institutionella övre normala gränser; total bilirubin > 1,5X över institutionella övre normala gränser kommer att tillåtas om direkt bilirubin ligger inom normala gränser eller om patienter har en dokumenterad historia av Gilberts sjukdom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns
  • Kreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer ungefär institutionellt normala.
• Deltagare måste ha BRAFV600-mutationsstatus känd.
• Deltagarna måste ha sjukdomar som är mottagliga för och vara villiga att genomgå seriella kärn- eller excisionsbiopsier av en eller flera tumörlesioner.
• Eftersom både dabrafenib och trametinib är klass D medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med antingen dabrafenib och trametinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med antingen dabrafenib, trametinib eller kombinationen av dabrafenib och trametinib. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som behandlats med tidigare kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Deltagare som tidigare behandlats med BRAF-hämmare (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hämmare (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) och/eller anti-PD1/PDL1 monoklonala antikroppar för metastaserande eller icke-opererbar sjukdom. All annan tidigare behandling kommer att tillåtas (inklusive ipilimumab, adjuvant anti-PD1-terapi, högdos IL-2).
• Deltagare med symtomatiska hjärnmetastaser kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med asymtomatiska, stabila hjärnmetastaser och/eller som tidigare har behandlats för dessa tillstånd som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroidbehandling tillåts anmäla sig. Hjärnmetastaser måste vara stabila med verifiering genom bildbehandling (hjärn-MR slutförd vid screening visar inga aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Patienter kanske inte får några andra antineoplastiska medel.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom både dabrafenib och trametinib är klass D-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med antingen dabrafenib och trametinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med antingen dabrafenib, trametinib eller kombinationen av dabrafenib och trametinib.
• Deltagare som är kända för att vara HIV-positiva och på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med antingen dabrafenib eller trametinib. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Deltagare som har genomgått en större operation < 2 veckor innan de gick in i studien.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Ingen symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal sjukdom.
• Deltagare får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell/aktiv pneumonit.
• Historik med aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):
• Historik för RVO eller RPED

• Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller RPED, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på synfältsdefekter och intraokulärt tryck >21 mm Hg.

  • Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:
  • Pågående eller aktiv infektion
  • LVEF
  • Ödem > Årskurs 1
  • Dokumenterad hjärtinfarkt eller instabil/okontrollerad hjärtsjukdom (t.ex. instabil angina, svåra arytmier, kongestiv hjärtsvikt [New York Heart Association (NYHA) > Klass II]) inom 6 månader från studiestart
  • Arteriell trombos eller vaskulära ischemiska händelser, såsom övergående ischemisk attack, hjärninfarkt, inom 6 månader före studiestart
  • Allvarligt eller icke-läkande sår
  • Historik om något medicinskt tillstånd inklusive hjärt-kärlsjukdom eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), som enligt utredarens åsikt kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande eller studiebehandlingar eller kan störa genomförandet av studien eller tolkningen av studieresultaten
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter.

  • Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten.
  • Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 3 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi