Afgekort MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab bij melanoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel melanoom hebben.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.

• Deelnemers hebben mogelijk eerder ipilimumab, adjuvante anti-PD1-therapie of een hoge dosis IL-2 gekregen. Ze zijn mogelijk niet eerder behandeld met BRAF-remmers (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-remmers (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) en/of anti-PD1/PDL1 monoklonale antilichamen voor gemetastaseerde of inoperabele ziekte. Deelnemers moeten 2 weken laten tussen voorafgaande op chemotherapie gerichte therapie met kleine moleculen, of bestralingstherapie voorafgaand aan studiedag 1 of herstel (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van de combinatie van trametinib met of zonder dabrafenib en pembrolizumab bij deelnemers jonger dan 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus ≤1.
• Levensverwachting van meer dan drie maanden.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal; totaal bilirubine > 1,5x boven de institutionele bovengrenzen van normaal is toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normale limieten ligt of als patiënten een gedocumenteerde voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert hebben
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met creatininespiegels rond institutioneel normaal.
• Van deelnemers moet de BRAFV600-mutatiestatus bekend zijn.
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor en bereid zijn om seriële kern- of excisiebiopten van een tumorlaesie(s) te ondergaan.
• Omdat zowel dabrafenib als trametinib klasse D-middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib of trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dabrafenib, trametinib of de combinatie van dabrafenib en trametinib. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers behandeld met eerdere chemotherapie of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet hersteld zijn (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met BRAF-remmers (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-remmers (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) en/of anti-PD1/PDL1 monoklonale antilichamen voor gemetastaseerde of inoperabele ziekte. Elke andere eerdere therapie is toegestaan ​​(inclusief ipilimumab, adjuvante anti-PD1-therapie, hoge dosis IL-2).
• Deelnemers met symptomatische hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Personen met asymptomatische, stabiele hersenmetastasen en/of die eerder zijn behandeld voor deze aandoeningen die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïdtherapie, mogen zich inschrijven. Hersenmetastasen moeten stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (hersen-MRI voltooid bij screening die geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen aantoont.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere antineoplastische middelen krijgen.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat zowel dabrafenib als trametinib klasse D-middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib of trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dabrafenib, trametinib of de combinatie van dabrafenib en trametinib.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn en antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dabrafenib of trametinib. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Deelnemers die < 2 weken voor deelname aan het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Geen symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte.
• Het is deelnemers niet toegestaan ​​om enzymopwekkende anti-epileptica te krijgen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige/actieve pneumonitis.
• Geschiedenis van actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED):
• Geschiedenis van RVO of RPED

• Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of RPED, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mm Hg.

  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:
  • Lopende of actieve infectie
  • LVEF
  • Oedeem > Graad 1
  • Gedocumenteerd myocardinfarct of onstabiele/ongecontroleerde hartziekte (bijv. onstabiele angina pectoris, ernstige aritmieën, congestief hartfalen [New York Heart Association (NYHA) > Klasse II]) binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek
  • Arteriële trombose of vasculaire ischemische gebeurtenissen, zoals voorbijgaande ischemische aanval, herseninfarct, binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Ernstige of niet-genezende wond
  • Geschiedenis van een medische aandoening, waaronder hart- en vaatziekten of chronische obstructieve longziekte (COPD), die naar de mening van de onderzoeker de risico's van deelname aan de studie of studiebehandelingen kan verhogen of de uitvoering van de studie of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden.

  • Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
  • Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen