Terapia dirigida MAPK abreviada más pembrolizumab en melanoma

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener melanoma metastásico o irresecable confirmado histológicamente.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral. Consulte la sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.

• Los participantes pueden haber recibido previamente ipilimumab, terapia adyuvante anti-PD1 o dosis altas de IL-2. Es posible que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inhibidores de MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) y/o anticuerpos monoclonales anti-PD1/PDL1 para enfermedad metastásica o irresecable. Los participantes deben esperar 2 semanas entre la quimioterapia previa, la terapia de molécula pequeña dirigida o la radioterapia antes del Día 1 del estudio o la recuperación (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de la combinación de trametinib con o sin dabrafenib y pembrolizumab en participantes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤1.
• Esperanza de vida mayor a tres meses.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 X límites institucionales superiores de lo normal; Se permitirá una bilirrubina total > 1,5 veces por encima de los límites institucionales superiores de lo normal si la bilirrubina directa se encuentra dentro de los límites normales o si el paciente tiene antecedentes documentados de la enfermedad de Gilbert.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina sobre la normalidad institucional.
• Los participantes deben tener un estado de mutación BRAFV600 conocido.
• Los participantes deben tener una enfermedad susceptible y estar dispuestos a someterse a biopsias centrales o por escisión en serie de una lesión o lesiones tumorales.
• Porque tanto dabrafenib como trametinib son agentes de clase D con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib y trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dabrafenib, trametinib o la combinación de dabrafenib y trametinib. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes tratados con quimioterapia previa o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Participantes tratados previamente con inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inhibidores de MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) y/o anticuerpos monoclonales anti-PD1/PDL1 para enfermedad metastásica o irresecable. Se permitirá cualquier otra terapia previa (incluyendo ipilimumab, terapia adyuvante anti-PD1, IL-2 a altas dosis).
• Los participantes con metástasis cerebrales sintomáticas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los sujetos con metástasis cerebrales estables y asintomáticas y/o que han sido tratados previamente por estas afecciones que son asintomáticas en ausencia de terapia con corticosteroides pueden inscribirse. La metástasis cerebral debe ser estable con verificación mediante imágenes (resonancia magnética cerebral completada en la selección que no demuestre evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas).
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente antineoplásico.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque tanto dabrafenib como trametinib son agentes de clase D con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib y trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dabrafenib, trametinib o la combinación de dabrafenib y trametinib.
• Los participantes que se sabe que son VIH positivos y que reciben una terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib o trametinib. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor < 2 semanas antes de ingresar al estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Sin enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada.
• Los participantes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual/activa.
• Antecedentes de evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (RVO) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):
• Historia de RVO o RPED

• Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o RPED, como evidencia de una nueva copa del disco óptico, evidencia de defectos del campo visual y presión intraocular >21 mm Hg.

  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
  • Infección en curso o activa
  • FEVI
  • Edema > Grado 1
  • Infarto de miocardio documentado o enfermedad cardíaca inestable/no controlada (p. ej., angina inestable, arritmias graves, insuficiencia cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) > Clase II]) dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio
  • Trombosis arterial o eventos isquémicos vasculares, como ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Herida grave o que no cicatriza
  • Antecedentes de cualquier afección médica, incluida la enfermedad cardiovascular o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o los tratamientos del estudio o pueda interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias.

  • Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
  • Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 3 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.