Terapia mirata MAPK abbreviata più Pembrolizumab nel melanoma

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un melanoma metastatico o non resecabile istologicamente confermato.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.

• I partecipanti possono aver ricevuto in precedenza ipilimumab, terapia adiuvante anti-PD1 o IL-2 ad alte dosi. Potrebbero non essere stati precedentemente trattati con inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inibitori di MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) e/o anticorpi monoclonali anti-PD1/PDL1 per malattia metastatica o non resecabile. I partecipanti devono consentire 2 settimane tra la precedente chemioterapia mirata alla terapia con piccole molecole o la radioterapia prima dello studio Giorno 1 o il recupero (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso della combinazione di trametinib con o senza dabrafenib e pembrolizumab nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG ≤1.
• Aspettativa di vita superiore a tre mesi.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 X limiti istituzionali superiori della norma; la bilirubina totale > 1,5 volte al di sopra dei limiti massimi istituzionali della norma sarà consentita se la bilirubina diretta rientra nei limiti normali o se i pazienti hanno una storia documentata di malattia di Gilbert
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina intorno alla norma istituzionale.
• I partecipanti devono avere lo stato di mutazione BRAFV600 noto.
• I partecipanti devono avere una malattia suscettibile ed essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali o escissionali di una o più lesioni tumorali.
• Perché sia ​​dabrafenib che trametinib sono agenti di classe D con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib e trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dabrafenib, trametinib o con la combinazione di dabrafenib e trametinib. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti trattati con precedente chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (ovvero, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• - Partecipanti precedentemente trattati con inibitori BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inibitori MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) e/o anticorpi monoclonali anti-PD1/PDL1 per malattia metastatica o non resecabile. Sarà consentita qualsiasi altra terapia precedente (inclusi ipilimumab, terapia adiuvante anti-PD1, IL-2 ad alte dosi).
• I partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Possono arruolarsi soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche stabili e/o precedentemente trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di terapia con corticosteroidi. Le metastasi cerebrali devono essere stabili con verifica mediante imaging (risonanza magnetica cerebrale completata allo screening che non dimostra alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti antineoplastici.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché sia ​​dabrafenib che trametinib sono agenti di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib e trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dabrafenib, trametinib o con la combinazione di dabrafenib e trametinib.
• I partecipanti noti per essere HIV positivi e in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dabrafenib o trametinib. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore <2 settimane prima di entrare nello studio.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Nessuna malattia leptomeningea sintomatica o non trattata.
• I partecipanti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/attiva.
• Storia delle prove attuali di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):
• Storia di RVO o RPED

• Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico considerato un fattore di rischio per RVO o RPED come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di difetti del campo visivo e pressione intraoculare> 21 mm Hg.

  • Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:
  • Infezione in corso o attiva
  • LVEF
  • Edema > Grado 1
  • Infarto miocardico documentato o malattia cardiaca instabile/non controllata (p. es., angina instabile, aritmie gravi, insufficienza cardiaca congestizia [New York Heart Association (NYHA) > Classe II]) entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
  • Trombosi arteriosa o eventi ischemici vascolari, come attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • Ferita grave o non cicatrizzante
  • Anamnesi di qualsiasi condizione medica, comprese le malattie cardiovascolari o la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), che, a parere dello sperimentatore, può aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o ai trattamenti dello studio o può interferire con la conduzione dello studio o l'interpretazione dei risultati dello studio
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio

• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze.

  • Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio