Thérapie ciblée MAPK abrégée plus pembrolizumab dans le mélanome

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un mélanome métastatique ou non résécable confirmé histologiquement.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.

• Les participants peuvent avoir déjà reçu de l'ipilimumab, un traitement adjuvant anti-PD1 ou de l'IL-2 à forte dose. Ils peuvent ne pas avoir été précédemment traités avec des inhibiteurs de BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), des inhibiteurs de MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) et/ou des anticorps monoclonaux anti-PD1/PDL1 pour une maladie métastatique ou non résécable. Les participants doivent attendre 2 semaines entre la chimiothérapie antérieure, la thérapie par petites molécules ciblées ou la radiothérapie avant le jour 1 de l'étude ou la récupération (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'association de trametinib avec ou sans dabrafenib et de pembrolizumab chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG ≤1.
• Espérance de vie supérieure à trois mois.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 X limites supérieures institutionnelles de la normale ; la bilirubine totale > 1,5 fois au-dessus des limites supérieures institutionnelles de la normale sera autorisée si la bilirubine directe est dans les limites normales ou si les patients ont des antécédents documentés de la maladie de Gilbert
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets dont le taux de créatinine est proche de la normale institutionnelle.
• Les participants doivent avoir le statut de mutation BRAFV600 connu.
• Les participants doivent avoir une maladie susceptible de subir et être disposés à subir des biopsies en série ou par excision d'une ou plusieurs lésions tumorales.
• Parce que le dabrafenib et le trametinib sont tous deux des agents de classe D avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le dabrafenib et le trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le dabrafenib, le trametinib ou l'association de dabrafenib et de trametinib. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants traités par chimiothérapie antérieure ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Participants précédemment traités avec des inhibiteurs de BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), des inhibiteurs de MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) et/ou des anticorps monoclonaux anti-PD1/PDL1 pour une maladie métastatique ou non résécable. Tout autre traitement antérieur sera autorisé (y compris ipilimumab, traitement adjuvant anti-PD1, IL-2 à haute dose).
• Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques et stables et/ou qui ont déjà été traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie sont autorisés à s'inscrire. Les métastases cérébrales doivent être stables avec vérification par imagerie (IRM cérébrale réalisée lors du dépistage ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives.
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les patients peuvent ne recevoir aucun autre agent antinéoplasique.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dabrafenib et le trametinib sont des agents de classe D susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le dabrafenib et le trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le dabrafenib, le trametinib ou l'association de dabrafenib et de trametinib.
• Les participants connus pour être séropositifs pour le VIH et sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dabrafenib ou le trametinib. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure < 2 semaines avant d'entrer dans l'étude.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• Aucune maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée.
• Les participants ne sont pas autorisés à recevoir des antiépileptiques inducteurs enzymatiques.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle/active.
• Antécédents de preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) :
• Antécédents de RVO ou RPED

• Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RPED, comme la preuve d'une nouvelle ventouse du disque optique, la preuve d'anomalies du champ visuel et la pression intraoculaire> 21 mm Hg.

  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :
  • Infection en cours ou active
  • FEVG
  • Œdème > Grade 1
  • Infarctus du myocarde documenté ou maladie cardiaque instable/non contrôlée (par exemple, angor instable, arythmies sévères, insuffisance cardiaque congestive [New York Heart Association (NYHA) > Classe II]) dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
  • Thrombose artérielle ou événements ischémiques vasculaires, tels qu'un accident ischémique transitoire, un infarctus cérébral, dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Plaie grave ou ne cicatrisant pas
  • Antécédents de toute condition médicale, y compris les maladies cardiovasculaires ou les maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC), qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou aux traitements de l'étude ou peuvent interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes.

  • Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
  • Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 3 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude