Abgekürzt MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab bei Melanomen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Melanom haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 11 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.

• Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor Ipilimumab, eine adjuvante Anti-PD1-Therapie oder hochdosiertes IL-2 erhalten. Möglicherweise wurden sie zuvor nicht mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib), MEK-Inhibitoren (Selumetinib, Trametinib, Binimetinib, Cobimetinib) und/oder monoklonalen Anti-PD1/PDL1-Antikörpern für metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankungen behandelt. Die Teilnehmer müssen 2 Wochen zwischen einer vorangegangenen Chemotherapie mit gezielter niedermolekularer Therapie oder Strahlentherapie vor Studientag 1 oder Genesung (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs einplanen.

  • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung der Kombination von Trametinib mit oder ohne Dabrafenib und Pembrolizumab bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1.
• Lebenserwartung von mehr als drei Monaten.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenzen des Normalwerts; Gesamt-Bilirubin > 1,5-fach über den institutionellen Obergrenzen des Normalwerts ist zulässig, wenn das direkte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt oder wenn Patienten eine dokumentierte Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit haben
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininspiegeln im institutionellen Normalbereich.
• Teilnehmer müssen einen bekannten BRAFV600-Mutationsstatus haben.
• Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden und bereit sein, sich seriellen Kern- oder Exzisionsbiopsien einer Tumorläsion (en) zu unterziehen.
• Weil sowohl Dabrafenib als auch Trametinib Klasse-D-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit entweder Dabrafenib oder Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter entweder mit Dabrafenib, Trametinib oder der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib behandelt wird. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 mit vorheriger Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Teilnehmer, die zuvor mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib), MEK-Inhibitoren (Selumetinib, Trametinib, Binimetinib, Cobimetinib) und/oder monoklonalen Anti-PD1/PDL1-Antikörpern für metastasierende oder inoperable Erkrankungen behandelt wurden. Jede andere vorherige Therapie ist zulässig (einschließlich Ipilimumab, adjuvante Anti-PD1-Therapie, hochdosiertes IL-2).
• Teilnehmer mit symptomatischen Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Probanden mit asymptomatischen, stabilen Hirnmetastasen und/oder die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden, die ohne Kortikosteroidtherapie asymptomatisch sind, dürfen sich anmelden. Hirnmetastasen müssen stabil sein, mit Verifizierung durch Bildgebung (Gehirn-MRT, die beim Screening durchgeführt wurde und keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Die Patienten dürfen keine anderen antineoplastischen Mittel erhalten.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sowohl Dabrafenib als auch Trametinib Klasse-D-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit entweder Dabrafenib oder Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter entweder mit Dabrafenib, Trametinib oder der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib behandelt wird.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Dabrafenib oder Trametinib nicht zugelassen. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Teilnehmer, die sich < 2 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen haben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Keine symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung.
• Die Teilnehmer dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle/aktive Pneumonitis.
• Vorgeschichte aktueller Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder eine retinale Pigmentepithelablösung (RPED):
• Geschichte von RVO oder RPED

• Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder RPED angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen von Gesichtsfelddefekten und Augeninnendruck > 21 mm Hg.

  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Laufende oder aktive Infektion
  • LVEF
  • Ödem > Grad 1
  • Dokumentierter Myokardinfarkt oder instabile/unkontrollierte Herzerkrankung (z. B. instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz [New York Heart Association (NYHA) > Klasse II]) innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
  • Arterielle Thrombose oder vaskuläre ischämische Ereignisse, wie z. B. transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Schwere oder nicht heilende Wunde
  • Anamnese jeglicher Erkrankungen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme oder den Studienbehandlungen verbundenen Risiken erhöhen oder die Durchführung der Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden

• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig.

  • Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten