Forkortet MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab i melanom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet metastatisk eller uoperabelt melanom.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.

• Deltakerne kan tidligere ha mottatt ipilimumab, adjuvant anti-PD1-behandling eller høydose IL-2. Det kan hende at de ikke tidligere har blitt behandlet med BRAF-hemmere (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hemmere (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) og/eller anti-PD1/PDL1 monoklonale antistoffer for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom. Deltakerne må tillate 2 uker mellom tidligere kjemoterapimålrettet småmolekylbehandling, eller strålebehandling før studiedag 1 eller restitusjon (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser på grunn av et tidligere administrert middel.

  • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av kombinasjonen av trametinib med eller uten dabrafenib og pembrolizumab hos deltakere under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1.
• Forventet levetid på mer enn tre måneder.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 X institusjonelle øvre normalgrenser; total bilirubin > 1,5X over institusjonelle øvre normalgrenser vil tillates hvis direkte bilirubin er innenfor normale grenser eller hvis pasienter har en dokumentert historie med Gilberts sykdom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer omtrent institusjonelle normale.
• Deltakere må ha BRAFV600-mutasjonsstatus kjent.
• Deltakerne må ha sykdom mottagelig for og være villige til å gjennomgå serielle kjerne- eller eksisjonsbiopsier av en(e) tumorlesjon(er).
• Fordi både dabrafenib og trametinib er klasse D-midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med enten dabrafenib og trametinib, bør amming avbrytes dersom moren behandles med enten dabrafenib, trametinib eller kombinasjonen av dabrafenib og trametinib. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere behandlet med tidligere kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

  • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Deltakere tidligere behandlet med BRAF-hemmere (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hemmere (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) og/eller anti-PD1/PDL1 monoklonale antistoffer for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom. Enhver annen tidligere behandling vil bli tillatt (inkludert ipilimumab, adjuvant anti-PD1-behandling, høydose IL-2).
• Deltakere med symptomatiske hjernemetastaser vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med asymptomatiske, stabile hjernemetastaser og/eller som tidligere har vært behandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroidbehandling kan meldes inn. Hjernemetastaser må være stabile med verifisering ved bildediagnostikk (hjerne-MR fullført ved screening som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser.
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Pasienter får kanskje ikke andre antineoplastiske midler.
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi både dabrafenib og trametinib er klasse D-midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med enten dabrafenib og trametinib, bør amming avbrytes dersom moren behandles med enten dabrafenib, trametinib eller kombinasjonen av dabrafenib og trametinib.
• Deltakere som er kjent for å være HIV-positive og på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med enten dabrafenib eller trametinib. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Deltakere som har hatt større operasjoner < 2 uker før de gikk inn i studien.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Ingen symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom.
• Deltakere har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider eller nåværende/aktiv pneumonitt.
• Historie med nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):
• Historie om RVO eller RPED

• Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller RPED, for eksempel tegn på ny optisk cupping, bevis på synsfeltdefekter og intraokulært trykk >21 mm Hg.

  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:
  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • LVEF
  • Ødem > Grad 1
  • Dokumentert hjerteinfarkt eller ustabil/ukontrollert hjertesykdom (f.eks. ustabil angina, alvorlige arytmier, kongestiv hjertesvikt [New York Heart Association (NYHA) > Klasse II]) innen 6 måneder etter studiestart
  • Arteriell trombose eller vaskulære iskemiske hendelser, som forbigående iskemisk angrep, hjerneinfarkt, innen 6 måneder før studiestart
  • Alvorlig eller ikke-helende sår
  • Historie om enhver medisinsk tilstand, inkludert kardiovaskulær sykdom eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlinger eller kan forstyrre gjennomføringen av studien eller tolkningen av studieresultatene
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter.

  • Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
  • Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 3 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi