Rövidített MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab melanomában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható melanomával kell rendelkezniük.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell), mint ≥ 20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.

• A résztvevők korábban ipilimumabot, adjuváns anti-PD1 terápiát vagy nagy dózisú IL-2-t kaphattak. Előfordulhat, hogy korábban nem kezelték őket BRAF-gátlókkal (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-gátlókkal (szelumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) és/vagy anti-PD1/PDL1 monoklonális antitestekkel metasztatikus vagy nem reszekálható betegség miatt. A résztvevőknek 2 hetet kell hagyniuk a korábbi kemoterápiás célzott kis molekulájú terápia vagy sugárterápia között az 1. vizsgálati napot megelőzően, vagy a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből való felépülés (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) között.

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a trametinib dabrafenibbel vagy anélkül történő kombinációjának és pembrolizumabnak a 18 évnél fiatalabb résztvevőinél történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1.
• Három hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Leukociták ≥ 3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának; az összes bilirubin > 1,5-szerese az intézményi felső határérték felett, akkor megengedett, ha a direkt bilirubin a normál határokon belül van, vagy ha a betegek dokumentáltan Gilbert-kórban szenvednek.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
  • Kreatinin a normál intézményi határokon belül vagy kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknál az alanyoknál, akiknek kreatininszintje körülbelül intézményi normális.
• A résztvevőknek ismerniük kell a BRAFV600 mutációs státuszát.
• A résztvevőknek olyan betegséggel kell rendelkezniük, amely hajlamos a daganatos lézió(k)ra, és hajlandónak kell lenniük arra, hogy soros mag- vagy kimetszéses biopsziát vegyenek alá.
• Mivel mind a dabrafenib, mind a trametinib D osztályú szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya dabrafenib- és trametinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát dabrafenibbel, trametinibbel vagy dabrafenib és trametinib kombinációval kezelik. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akiket előzőleg kemoterápiával vagy sugárterápiával kezeltek a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy akik nem gyógyultak meg (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Azok a résztvevők, akiket korábban BRAF-gátlókkal (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-gátlókkal (szelumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) és/vagy anti-PD1/PDL1 monoklonális antitestekkel kezeltek metasztatikus vagy nem reszekálható betegség miatt. Bármilyen egyéb előzetes terápia megengedett (beleértve az ipilimumabot, az adjuváns anti-PD1 terápiát, a nagy dózisú IL-2-t).
• A tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket rossz prognózisuk miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Tünetmentes, stabil agyi metasztázisokkal rendelkező és/vagy korábban ilyen, kortikoszteroid terápia hiányában tünetmentes állapot miatt kezelt alanyok jelentkezhetnek. Az agyi metasztázisoknak stabilnak kell lenniük, képalkotó vizsgálattal (a szűréskor elvégzett agyi MRI-vel, amely nem bizonyítja a progresszív agyi metasztázisok jelenlegi bizonyítékát).
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más daganatellenes szert.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel mind a dabrafenib, mind a trametinib D osztályú szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthatnak ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya dabrafenib- és trametinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát dabrafenibbel, trametinibbel vagy dabrafenib és trametinib kombinációval kezelik.
• Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy HIV-pozitívak és kombinált antiretrovirális terápiában részesülnek, nem jogosultak a dabrafenibbel vagy trametinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Azok a résztvevők, akiken nagyobb műtéten estek át < 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Nincs tüneti vagy kezeletlen leptomeningealis betegség.
• A résztvevők nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, vagy aktuális/aktív tüdőgyulladás.
• A retina véna elzáródásának (RVO) vagy a retina pigment epiteliális leválásának (RPED) jelenlegi bizonyítékai:
• Az RVO vagy az RPED története

• Látható retina patológia a szemészeti vizsgálat alapján, amely az RVO vagy az RPED kockázati tényezőjének tekinthető, például új látóideglemez köpölyözés, látótér-hibák bizonyítéka és 21 Hgmm feletti szemnyomás.

  • Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:
  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • LVEF
  • Ödéma > 1. fokozat
  • Dokumentált szívinfarktus vagy instabil/kontrollálatlan szívbetegség (pl. instabil angina, súlyos aritmiák, pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association (NYHA) > II. osztály]) a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül
  • Artériás trombózis vagy vaszkuláris ischaemiás események, például átmeneti ischaemiás roham, agyi infarktus, a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
  • Súlyos vagy nem gyógyuló seb
  • Bármilyen olyan betegség anamnézisében, beleértve a szív- és érrendszeri betegséget vagy a krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázatokat, vagy megzavarhatja a vizsgálat lefolytatását vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését

• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket.

  • Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
  • A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 3 évben diagnosztizálták és kezelték: méhnyakrák in situ és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül