Сокращенная таргетная терапия MAPK плюс пембролизумаб при меланоме

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую или нерезектабельную меланому.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. См. раздел 11 для оценки измеримого заболевания.

• Участники могли ранее получать ипилимумаб, адъювантную терапию против PD1 или высокие дозы ИЛ-2. Они, возможно, ранее не лечились ингибиторами BRAF (вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб), ингибиторами MEK (селуметиниб, траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб) и/или моноклональными антителами против PD1/PDL1 по поводу метастатического или нерезектабельного заболевания. Участники должны пройти 2 недели между предшествующей химиотерапией, нацеленной на низкомолекулярную терапию, или лучевой терапией до начала исследования. День 1 или выздоровление (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении комбинации траметиниба с дабрафенибом или без него и пембролизумаба у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG ≤1.
• Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ 1,5 X установленной верхней границы нормы; общий билирубин более чем в 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы будет разрешен, если прямой билирубин находится в пределах нормы или если у пациентов есть документально подтвержденная история болезни Жильбера.
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
  • Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина, близким к норме учреждения.
• У участников должен быть известен статус мутации BRAFV600.
• У участников должно быть заболевание, поддающееся лечению, и они должны быть готовы пройти серийную основную или эксцизионную биопсию опухолевых поражений.
• Поскольку и дабрафениб, и траметиниб являются препаратами класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дабрафенибом и траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится дабрафенибом, траметинибом или комбинацией дабрафениба и траметиниба. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, получавшие предшествующую химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1, или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Участники, ранее получавшие ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб), ингибиторы MEK (селуметиниб, траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб) и/или моноклональные антитела против PD1/PDL1 по поводу метастатического или нерезектабельного заболевания. Любая другая предшествующая терапия будет разрешена (включая ипилимумаб, адъювантную анти-PD1 терапию, высокие дозы ИЛ-2).
• Участники с симптоматическими метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. К участию допускаются субъекты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг и/или ранее лечившиеся от этих состояний, протекающих бессимптомно при отсутствии терапии кортикостероидами. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными с подтверждением с помощью визуализации (МРТ головного мозга, выполненная при скрининге, не демонстрирующая текущих признаков прогрессирующих метастазов в головной мозг.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие противоопухолевые препараты.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку и дабрафениб, и траметиниб являются препаратами класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дабрафенибом и траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится дабрафенибом, траметинибом или комбинацией дабрафениба и траметиниба.
• Участники, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны и проходят комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия либо с дабрафенибом, либо с траметинибом. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Участники, перенесшие серьезную операцию менее чем за 2 недели до включения в исследование.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Отсутствие симптоматического или нелеченного лептоменингеального заболевания.
• Участникам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий/активный пневмонит.
• Текущие доказательства окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) в анамнезе:
• История RVO или RPED

• Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска для ОВС или RPED, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.

  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
  • Текущая или активная инфекция
  • ФВ ЛЖ
  • Отек > 1 степени
  • Документально подтвержденный инфаркт миокарда или нестабильное/неконтролируемое заболевание сердца (например, нестабильная стенокардия, тяжелые аритмии, застойная сердечная недостаточность [Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > класс II]) в течение 6 месяцев после включения в исследование
  • Артериальный тромбоз или сосудистая ишемия, такие как транзиторная ишемическая атака, инфаркт головного мозга, в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Серьезная или незаживающая рана
  • История любого заболевания, включая сердечно-сосудистые заболевания или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или лечением в исследовании, или могут помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования.
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования

• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств.

  • Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
  • Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 3 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.