Lyhennetty MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolitsumab melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkausmelanooma.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella. Katso kohdasta 11 mitattavan sairauden arviointi.

• Osallistujat ovat saattaneet aiemmin saada ipilimumabia, adjuvanttia anti-PD1-hoitoa tai suuria annoksia IL-2:ta. Heitä ei ehkä ole aiemmin hoidettu BRAF-estäjillä (vemurafenibi, dabrafenibi, enkorafenibi), MEK-estäjillä (selumetinibi, trametinibi, binimetinibi, kobimetinibi) ja/tai monoklonaalisilla anti-PD1/PDL1-vasta-aineilla metastaattisen tai leikkaamattoman taudin vuoksi. Osallistujien on jätettävä 2 viikkoa aikaisemman kemoterapiaan kohdistetun pienimolekyylisen hoidon tai sädehoidon välillä ennen tutkimuspäivää 1 tai toipuminen (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
  • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Ikä vähintään 18 vuotta. Koska trametinibin ja dabrafenibin tai ilman dabrafenibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiaille osallistujille ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1.
• Elinajanodote yli kolme kuukautta.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Leukosyytit ≥ 3 000/mcL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin laitoksen ylärajat; kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa normaalin ylärajan yläpuolella sallitaan, jos suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä tai jos potilaalla on dokumentoitu Gilbertin tauti
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X normaalin yläraja
  • Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 henkilöille, joiden kreatiniinitaso on noin laitosnormaali.
• Osallistujilla on oltava tiedossa BRAFV600-mutaation tila.
• Osallistujilla on oltava sairaus, joka on altis kasvainvauriolle, ja heidän on oltava valmiita ottamaan sarjan ydin- tai leikkausbiopsiat kasvainvauriosta (leesioista).
• Koska sekä dabrafenibi että trametinibi ovat luokan D aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka johtuu äidin hoidosta joko dabrafenibillä ja trametinibillä, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan joko dabrafenibillä, trametinibillä tai dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmällä. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joita on hoidettu aikaisemmalla kemoterapialla tai sädehoidolla 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai jotka eivät ole toipuneet (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
  • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu BRAF-estäjillä (vemurafenibi, dabrafenibi, enkorafenibi), MEK-estäjillä (selumetinibi, trametinibi, binimetinibi, kobimetinibi) ja/tai monoklonaalisilla anti-PD1/PDL1-vasta-aineilla metastaattisen tai leikkaamattoman taudin vuoksi. Kaikki muu aikaisempi hoito on sallittu (mukaan lukien ipilimumabi, adjuvantti anti-PD1-hoito, suuriannoksinen IL-2).
• Osallistujat, joilla on oireisia aivometastaaseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Koehenkilöt, joilla on oireettomia, stabiileja aivometastaaseja ja/tai joita on aiemmin hoidettu näistä sairauksista, jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidihoitoa, voivat ilmoittautua. Aivometastaasien on oltava stabiileja kuvantamisella (seulonnassa valmistunut aivojen magneettikuvaus, joka ei osoita nykyistä näyttöä progressiivisista aivometastaaseista).
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Potilaat eivät välttämättä saa muita antineoplastisia aineita.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska sekä dabrafenibi että trametinibi ovat luokan D aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka johtuu äidin hoidosta joko dabrafenibillä ja trametinibillä, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan joko dabrafenibillä, trametinibillä tai dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmällä.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia ja saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska dabrafenibin tai trametinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus < 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Ei oireista tai hoitamatonta leptomeningeaalista sairautta.
• Osallistujat eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen/aktiivinen keuhkotulehdus.
• Aiemmat todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisesta (RPED):
• RVO:n tai RPED:n historia

• Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai RPED:n riskitekijänä, kuten näyttöä uudesta optisen levyn kuppautumisesta, näyttöä näkökenttävirheistä ja silmänpaine >21 mm Hg.

  • Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
  • Jatkuva tai aktiivinen infektio
  • LVEF
  • Turvotus > 1. luokka
  • Dokumentoitu sydäninfarkti tai epästabiili/kontrolloimaton sydänsairaus (esim. epästabiili angina pectoris, vaikeat rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta [New York Heart Association (NYHA) > luokka II]) 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta
  • Valtimotromboosi tai verisuonten iskeemiset tapahtumat, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoinfarkti, 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
  • Vakava tai parantumaton haava
  • Aiemmat sairaudet, mukaan lukien sydän- ja verisuonitauti tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jotka tutkijan mielestä voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoitoihin liittyviä riskejä tai häiritä tutkimuksen suorittamista tai tutkimustulosten tulkintaa
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista

• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia tilanteita.

  • Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta ja tutkijan mukaan heillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle.
  • Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 3 vuoden aikana: kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta