评估 TAK-228 与 TAK-117 和紫杉醇在晚期实体瘤中的安全性和耐受性
2024年2月12日 更新者：Avera McKennan Hospital & University Health Center
TAK-228 联合 TAK-117 和紫杉醇治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性的 1 期评估
这是一项开放标签的队列研究，旨在确定在第 2-4、9-11、16-18 和 23-25 天给予 TAK-228 和 TAK-117 的组合与第 1 天紫杉醇的可行性和耐受性、 8 和 15 为晚期实体瘤患者的一个 28 天周期。
研究概览
详细说明
本研究的目的是确定 TAK-228、TAK-117 和紫杉醇组合的耐受剂量。 为此，研究人员将估计最大耐受剂量，即不到三分之一的患者会出现剂量限制性毒性的剂量水平。 将使用传统的剂量递增设计，从最低剂量水平开始，逐步增加到方案中指定的最大允许剂量水平。 三名患者将在给定的剂量水平下一次接受一名患者的治疗。 最多 5 个剂量水平导致最大样本量为 n=30 名受试者。 将使用通用毒性标准 v.4.0 定义不良事件。 剂量限制性毒性定义为：
3 级或更高的非血液学毒性，尽管进行了充分的治疗，但以下情况除外：
- 持续 ≤14 天的 3 级高血糖症（所有患者均应根据临床指征接受最佳抗血糖治疗，包括胰岛素）。
- 持续 ≤ 3 天的 3 级皮疹（所有患者均应接受局部类固醇治疗、口服抗组胺药和口服类固醇，如有必要）。
- 3 级恶心和/或呕吐和 3 级腹泻治疗不当（所有患者应接受最佳止吐和/或止泻预防和/或治疗）。
- 在没有生长因子支持的情况下，4 级中性粒细胞减少持续 >7 天。
- 伴有发热≥38.5°C 和/或全身感染的任何持续时间的 4 级中性粒细胞减少症。
- 任何其他≥4 级血液学毒性。
- 由于研究药物相关的毒性，无法在第 1 周期内给予至少 75% 的计划剂量的 TAK-228。
- 研究者和发起人同意的任何具有临床意义的事件都会将患者置于不适当的安全风险中。
因治疗而出现任何 3 级或以上血液学毒性的患者将停止所有治疗，直至毒性降至 2 级或以下。 如果毒性持续存在，患者将从研究中移除。 在解决毒性后，患者将根据研究人员的判断以原始剂量重新开始治疗。
以下结果之一将决定后续患者的治疗：
- 如果三名患者均未出现剂量限制性毒性，则下一组患者将进入下一个更高剂量组。 队列中的所有患者必须在开始下一个队列患者之前至少完成一次周期（28 天）。
- 如果三名患者中有一名出现剂量限制性毒性，则在当前剂量水平下将增加三名患者。 随后，如果在该水平接受治疗的六名患者中只有一名出现剂量限制性毒性，则下一组患者的剂量将增加到下一个更高剂量。 如果 6 名患者中有 2 名或 2 名以上出现剂量限制性毒性，则表明已超过最大耐受剂量，并定义为在之前的剂量下，不超过 1/3 的患者出现剂量限制性毒性。
- 如果三者中至少有两个经历剂量限制性毒性，则已超过最大耐受剂量，并定义为不超过 1/3 经历剂量限制性毒性的先前剂量。
如果最低允许剂量水平超过最大耐受剂量，则研究将终止，并且该组合将被视为不安全用于该人群。 此外，不会超过最高剂量水平，即使在该剂量下没有出现剂量限制性毒性。
将总结总体不良事件和按个别不良事件类别分类的不良事件。 严重的不良事件将以类似的方式进行总结。 将对每个剂量队列进行整体和这些总结。 调查人员将总结所有事件以及给定主题的最高等级。 研究人员将总结在每个剂量队列中表现出剂量限制毒性的受试者数量，并描述每个受试者的剂量限制毒性（如果适用）。
在修正案 3（WIRB 于 2020 年 2 月批准）中，将仅使用队列 4，不使用 DLT 标准。 在队列 5 中招募 3 名患者后，毒性明显增加，这表明我们已经超过了推荐的 2 期剂量 (R2PD)。 没有建立 MTD，但耐受性的急剧下降使得该剂量和时间表不适合长期使用。 因此，决定继续扩大第 4 组的剂量，以进一步评估该剂量和时间表是否是最终的 RP2D。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
19
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls、South Dakota、美国、57105
- Avera Cancer Institute
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 18 岁或以上的男性或女性患者
- 患者必须诊断为晚期实体瘤恶性肿瘤，并且必须对已知可提供临床益处的现有疗法难以治疗或不能耐受
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态和/或其他表现状态 0-2
女性患者：
- 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
- 手术无菌，或
- 如果她们有生育能力，必须妊娠试验阴性，并同意在签署知情同意书后90天（或在研究药物的最后一剂之后，根据当地标签的规定 [例如 USPI、SmPC 等]）更长的时间，或者
- 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者喜欢的和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热和排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们：
- 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 120 天内采取高效的屏障避孕措施，或
- 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者喜欢的和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热和排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
- 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 120 天内不捐献精子
如下指定的筛选临床实验室值：
- 骨髓储备符合：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L；血小板计数≥100×109/L；研究药物给药前 1 周内血红蛋白≥9 g/dL 且未输血
- 肝脏：总胆红素≤1.5 x 正常值上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 - AST/SGOT 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 -ALT/SGPT）≤2.5 x ULN（≤5 x ULN如果存在肝转移）
- 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 估计或根据尿液收集（12 或 24 小时），肌酐清除率≥50 mL/min
- 代谢：糖化血红蛋白 (HbA1c)
- 吞咽口服药物的能力
- 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给予自愿书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
有脑转移病史的患者如果满足以下所有标准，则有资格参加研究：
- 已治疗的脑转移瘤
- 研究药物首次给药前 ≥ 3 个月没有疾病进展的证据
- 治疗后无出血
- 在给予第一剂 TAK-228 之前停止使用地塞米松治疗 4 周
- 不需要持续使用地塞米松或抗癫痫药物
排除标准：
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移
- 研究者认为其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响患者参与研究的情况
- 已知的人类免疫缺陷病毒感染
- 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染。
- 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
- 在首次研究药物给药前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外。
- 母乳喂养或怀孕
- 在研究药物首次给药前 30 天内使用任何研究药物进行治疗
- 既往使用 PI3K、AKT、双重 PI3K/mTOR 抑制剂、TORC1/2 抑制剂治疗（允许使用依维莫司之前治疗）
- 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变 TAK-228 的吸收。 此外，小肠或空肠气孔患者也被排除在外。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：队列 1
紫杉醇 60mg/m2 第 1 天、第 8 天、第 15 天 TAK-228 2mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第 16-18 天、第 23-25 天 TAK-117 100mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第16-18，第 23-25 天
|
输注前将紫杉醇稀释在 0.9% 注射用氯化钠，USP 中； 5% 葡萄糖注射液，USP； 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液，USP；或林格氏注射液中的 5% 葡萄糖，终浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。
在环境温度（约 25°C）和室内照明条件下，该溶液的物理和化学稳定性长达 27 小时。
稀释后的产品将在玻璃、聚丙烯或聚烯烃容器中制备和储存；不应使用含有 DEHP（聚氯乙烯 (PCV)）的容器。
紫杉醇将使用带有在线 0.22 微米过滤器的通气紫杉醇装置给药，并运行 1 小时以上。
其他名称：
TAK-228 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-228 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
TAK-117 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-117 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
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实验性的：队列 2
紫杉醇 60mg/m2 第 1 天、第 8 天、第 15 天 TAK-228 2mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第 16-18 天、第 23-25 天 TAK-117 200mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第16-18，第 23-25 天
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输注前将紫杉醇稀释在 0.9% 注射用氯化钠，USP 中； 5% 葡萄糖注射液，USP； 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液，USP；或林格氏注射液中的 5% 葡萄糖，终浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。
在环境温度（约 25°C）和室内照明条件下，该溶液的物理和化学稳定性长达 27 小时。
稀释后的产品将在玻璃、聚丙烯或聚烯烃容器中制备和储存；不应使用含有 DEHP（聚氯乙烯 (PCV)）的容器。
紫杉醇将使用带有在线 0.22 微米过滤器的通气紫杉醇装置给药，并运行 1 小时以上。
其他名称：
TAK-228 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-228 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
TAK-117 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-117 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
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实验性的：队列 3
紫杉醇 80mg/m2 第 1 天、第 8 天、第 15 天 TAK-228 2mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第 16-18 天、第 23-25 天 TAK-117 200mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第16-18，第 23-25 天
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输注前将紫杉醇稀释在 0.9% 注射用氯化钠，USP 中； 5% 葡萄糖注射液，USP； 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液，USP；或林格氏注射液中的 5% 葡萄糖，终浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。
在环境温度（约 25°C）和室内照明条件下，该溶液的物理和化学稳定性长达 27 小时。
稀释后的产品将在玻璃、聚丙烯或聚烯烃容器中制备和储存；不应使用含有 DEHP（聚氯乙烯 (PCV)）的容器。
紫杉醇将使用带有在线 0.22 微米过滤器的通气紫杉醇装置给药，并运行 1 小时以上。
其他名称：
TAK-228 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-228 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
TAK-117 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-117 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
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实验性的：队列 4
紫杉醇 80mg/m 第 1 天、第 8 天、第 15 天 TAK-228 3mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第 16-18 天、第 23-25 天 TAK-117 200mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第16-18，第 23-25 天
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输注前将紫杉醇稀释在 0.9% 注射用氯化钠，USP 中； 5% 葡萄糖注射液，USP； 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液，USP；或林格氏注射液中的 5% 葡萄糖，终浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。
在环境温度（约 25°C）和室内照明条件下，该溶液的物理和化学稳定性长达 27 小时。
稀释后的产品将在玻璃、聚丙烯或聚烯烃容器中制备和储存；不应使用含有 DEHP（聚氯乙烯 (PCV)）的容器。
紫杉醇将使用带有在线 0.22 微米过滤器的通气紫杉醇装置给药，并运行 1 小时以上。
其他名称：
TAK-228 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-228 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
TAK-117 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-117 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
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实验性的：队列 5
紫杉醇 80mg/m2 第 1 天、第 8 天、第 15 天 TAK-228 4mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第 16-18 天、第 23-25 天 TAK-117 200mg 第 2-4 天、第 9-11 天、第16-18，第 23-25 天
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输注前将紫杉醇稀释在 0.9% 注射用氯化钠，USP 中； 5% 葡萄糖注射液，USP； 5% 葡萄糖和 0.9% 氯化钠注射液，USP；或林格氏注射液中的 5% 葡萄糖，终浓度为 0.3 至 1.2mg/mL。
在环境温度（约 25°C）和室内照明条件下，该溶液的物理和化学稳定性长达 27 小时。
稀释后的产品将在玻璃、聚丙烯或聚烯烃容器中制备和储存；不应使用含有 DEHP（聚氯乙烯 (PCV)）的容器。
紫杉醇将使用带有在线 0.22 微米过滤器的通气紫杉醇装置给药，并运行 1 小时以上。
其他名称：
TAK-228 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-228 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
TAK-117 将采用 30 克拉、60 立方厘米的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶装，带有聚丙烯、儿童防护盖和感应密封。
TAK-117 将空腹给药。
建议每剂 TAK-228 + TAK-117 用 8 盎司（240 毫升）水口服给药。
应指导患者在每次给药前 2 小时和给药后 1 小时禁食和饮水（水和处方药除外）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
发生剂量限制性毒性 (DLT) 的患者数量
大体时间：30天
|
DLT 的定义是任何不明原因的死亡，如基础疾病或外因；海氏定律导致的严重肝损伤； 3 级或更高毒性（有某些例外）；由于研究药物相关毒性以及研究者和申办者同意的任何其他临床显着事件，无法在第 1 周期内给予 TAK-228 计划剂量的至少 75%，这将使患者面临过度的安全风险。
|
30天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
具有有益临床反应的患者数量
大体时间：27个月
|
肿瘤客观缓解通过CT或MRI评估，并根据RECIST 1.1缓解标准进行评估。
完全缓解（CR，所有目标病灶消失）、部分缓解（PR，目标病灶减少 >= 30%）和疾病稳定（SD，目标病灶增加小于 20% 或没有充分缩小以符合资格） PR）被认为是有益的临床反应。
|
27个月
|
|
达到肿瘤客观缓解的患者数量
大体时间：27个月
|
肿瘤客观缓解通过CT或MRI评估，并根据RECIST 1.1缓解标准进行评估。
完全缓解（CR，所有目标病灶消失）和部分缓解（PR，目标病灶减少≥30%）被认为是有益的临床反应。
|
27个月
|
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无进展生存期（月）
大体时间：27个月
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在第三个周期结束时根据 RECIST 1.1 进行肿瘤评估，然后每 12 周进行一次，直到研究终止或疾病进展（以较晚者为准）。
对于治疗结束时疾病没有进展的患者，每 3 个月进行一次肿瘤评估，直到观察到疾病进展或开始进一步的抗癌治疗。
|
27个月
|
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总体生存率
大体时间：死亡日期之前的基线，评估长达 43 个月
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研究终止后第 4、8、12、18 和 24 个月时，我们联系了所有患者以了解生存状况。
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死亡日期之前的基线，评估长达 43 个月
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
具有 MTOR 和 PI3K 改变且具有临床良好反应的患者数量。
大体时间：27个月
|
肿瘤客观缓解通过CT或MRI评估，并根据RECIST 1.1缓解标准进行评估。
完全缓解（CR，所有目标病灶消失）、部分缓解（PR，目标病灶减少 >= 30%）和疾病稳定（SD，目标病灶增加小于 20% 或没有充分缩小以符合资格） PR）被认为是有益的临床反应。
|
27个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Casey Williams, PharmD、Avera Cancer Institute
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年7月6日
初级完成 (实际的)
2020年11月20日
研究完成 (实际的)
2022年11月20日
研究注册日期
首次提交
2017年5月8日
首先提交符合 QC 标准的
2017年5月12日
首次发布 (实际的)
2017年5月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年7月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月12日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
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紫杉醇的临床试验
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