Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de TAK-228 con TAK-117 y paclitaxel en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de una neoplasia maligna de tumor sólido avanzado y deben ser refractarios o intolerantes a las terapias existentes que se sabe que brindan un beneficio clínico.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y/u otro estado funcional de 0-2

• Pacientes mujeres que:

  • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar practicar un método anticonceptivo efectivo para la prevención del embarazo y un método adicional efectivo (de barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más tiempo según lo exija la etiqueta local [p. ej., USPI, SmPC, etc.,]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos y posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos y posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.

• Cribado de valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

  • Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L; recuento de plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dL sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
  • Hepático: bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica- AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN si hay metástasis hepáticas)
  • Renal: aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas)
  • Metabólico: Hemoglobina glicosilada (HbA1c)
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, con el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que han sido tratadas
  • Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Sin hemorragia después del tratamiento.
  • Sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de TAK-228
  • Sin requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos

Criterio de exclusión:

• Metástasis activa del sistema nervioso central (SNC)
• Otras comorbilidades clínicamente significativas, a juicio de los investigadores, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
• amamantando o embarazada
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales PI3K/mTOR, inhibidores TORC1/2 (se permite el tratamiento previo con everolimus)
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK-228. Además, también se excluyen los pacientes con estomas de intestino delgado o yeyuno.