上肢动作性震颤的两个 DBS 目标的对照比较 (Tremorstim)

震颤被定义为身体部位有节奏和振荡的不自主运动。 动作性震颤发生在身体某个部位被激活时，临床上最常见于原发性（特发性）震颤 (ET)，总患病率为 0.9%，在 65 岁以上的人群中为 4.6%。 但它也可能是许多其他神经系统疾病中最致残的症状，例如肌张力障碍、多发性硬化症 (MS)、晚期帕金森病 (PD) 和一些脊髓小脑性共济失调/遗传性疾病伴有小脑连接功能障碍。 小脑-丘脑-皮层通路可能与所有震颤有关。 然而，破坏这些通路并产生震颤的确切机制在很大程度上仍然未知。 小脑丘脑束起源于小脑核团（齿状、栓子状和球状），在脑桥中上升并穿过并进入中脑的红核 (RN)。 大多数纤维进一步投射到丘脑腹侧核 - 口肌 (VO) 和中间肌 (VIM)。 丘脑后区 (PSA) 是低于 VO 和 VIM 的区域，位于丘脑底核 (STN) 的背侧和后侧，位于 RN 的外侧。 它的主要成分是称为 Zona Incerta (ZI) 的细胞核和称为 prelemniscal radiation (RaPrl) 的纤维束。 虽然 STN 和 RN 在标准 T2 加权 MRI 扫描中可见，但 PSA 仅由这些周围结构间接定义。 动作性震颤障碍的分类和鉴别诊断可能很困难，因为除了极少数例外，没有针对原发性震颤形式的确诊性诊断测试或生物标志物。 因此，对 ET、肌张力障碍性震颤 (DT) 和小脑性震颤 (CbT) 等原发性动作性震颤的鉴别诊断主要依赖于临床检查并排除引起继发性动作性震颤的基础疾病（例如 PD 和 MS）。 动作性震颤分为姿势性（保持姿势时）或运动性（进行动作时）。 必须评估其他神经学发现（肌张力障碍、小脑、锥体、帕金森病、神经性体征）和全身体征。 补充诊断检查包括所有病例的 MRI，以显示/排除引起震颤的病变，例如梗塞、MS 斑块或其他炎症性疾病、小脑萎缩或沿着小脑-丘脑-皮质环路（包括基底神经节）的萎缩或病理信号变化。 多巴胺转运蛋白 (DAT) 的 DAT 扫描 (131I-FP-CIT SPECT) 显示 PD 和其他退行性帕金森病的纹状体结合减少，但 ET、DT 或 CbT 中没有。 它适用于所有有静止性震颤或其他帕金森病征的患者。 还进行必要的血液实验室检查（+/- CSF 和尿液）。 可用于原发性（和大多数继发性）动作性震颤障碍的药物治疗只是对症治疗。 两种最常用的 ET 药物，非选择性 β 受体阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药扑米酮均在 2005 年获得美国神经病学学会的 A 级疗效推荐。 这主要基于小型和短期研究（3-6 周），显示约 50% 的患者平均震颤减少约 50-60%。 尚未进行受控的长期研究，但开放标签研究表明耐受性的发展和 10-15% 的效果降低。 其他 β 受体阻滞剂（阿替洛尔、索他洛尔）和抗癫痫药阿普唑仑、托吡酯和加巴喷丁可能产生影响的 B 级证据。 目前还没有针对其他震颤（如肌张力障碍或小脑震颤）的系统研究。 因此，对于这些患者，除了用于肌张力障碍性头部震颤的肌内肉毒杆菌毒素注射外，不存在具有确定疗效的药物。

在大多数中心，丘脑腹中间核 (VIM) 的深部脑刺激 (DBS) 仍然被认为是患有致残性震颤患者的首选目标。 开放标签的、主要是 ET 中 VIM-DBS 的短期研究报告说，动作性震颤减少了 80-90%，但长期的临床经验和研究表明，许多人在数月和数年内逐渐失去震颤控制患者。 除一项研究外，未使用蒙面评分员。 最近的评论强调了被称为对刺激的“耐受性发展”的问题，并明确限制了 VIM-DBS 的功能性长期利益。 VIM-DBS 对近端震颤也往往效果较差，而近端震颤通常是最严重的症状。 由于 VIM 无法在 MRI 上清楚地勾勒出轮廓或使用微电极记录进行映射，因此针对它采用标准立体定位坐标。这些定义因中心而异。 它们是根据连合间线 (ICL) 定义的。 电极的最终放置是在对清醒患者的震颤和副作用进行围手术期临床测试后决定的。 双侧 VIM 刺激与相对较高的副作用率相关。 在对 430 名患者进行的荟萃分析中，19% 有感觉异常，9% 有构音障碍，7% 有头痛，6% 有不稳或步态困难。 因此，许多中心只为大多数患者提供单侧刺激，即使他们有双侧震颤。 VIM 刺激的局限性导致人们重新对探索 PSA 作为替代方案产生了兴趣。 来自几个中心的开放标签病例系列表明 PSA-DBS 的结果优于 VIM-DBS，特别是在减少运动性震颤方面，包括近端手臂震颤和意向性震颤。 PSA 中的目标区域因中心而异。 Plaha 等人报告了对 5 名 PD 震颤患者和 13 名患有一系列疾病（ET、MS、CbT、DT、Holmes 震颤）的动作性震颤患者的双侧 ZI 尾部刺激进行为期 1 年的盲法随访结果. 姿势性/动作性震颤的平均改善率为 88%，静止性震颤的平均改善率为 95%。 在 MS 患者中，严重的近端手臂震颤、躯干共济失调和严重的头颈震颤都有所改善。 连续随访期间临床疗效无明显下降，刺激参数无明显变化，但少数患者出现电极错位或水肿等副作用。 Blomstedt 等人报告了 21 名 ET 患者（大多数为单侧）的 PSA-DBS 结果，平均实现了 95% 的震颤减少和 87% 的对侧手臂功能改善。 在 8 名患者中观察到短暂的、轻度的表达性语言障碍。 总之，在 PSA-DBS 系列中报告的最常见的副作用是感觉异常、构音障碍、平衡障碍和视力模糊，因此与 VIM-DBS 观察到的副作用相似，但一致报告几乎所有患者都是轻微和短暂的。 到目前为止，还没有关于刺激两个靶点之间的有效性和安全性的对照比较的报道。关于 ICL，上述研究中使用的 PSA 靶点是横向 10-14 毫米，中点后 6-7.5 毫米ICL 和 2-4 毫米劣质。 很少有作者研究过同一患者的不同靶点。 Herzog 等人在 21 名患有 ET 或 MS 震颤的患者中比较了上电极接触丘脑水平和下接触 ICL 1.5mm 的刺激。 结果有利于 ICL 以下的联系人。

为了克服当今使用 VIM-DBS 治疗严重动作性震颤的标准方法的局限性，我们正在对患有致残性动作性震颤的患者进行 VIM-DBS 与 PSA-DBS 的双盲、随机、对照和比较研究。 我们将植入一个四极电极（每个触点 1.5 毫米，间隙 0.5 毫米），以便它覆盖一侧的两个目标，如临床指示的单侧或双侧。 将在两个连续的随机 3 个月期间，通过使用经过验证的震颤评分，在交叉设计中在个体患者和患者组之间研究刺激每个目标的功效。 再过 6 个月后，将对每位患者最有效目标的进一步连续刺激进行评估。 这将提供关于每个患者内部和患者组之间的两个目标的无偏差疗效数据。 刺激效果也将根据精确的目标定位进行评估，通过合并术后螺旋 CT 扫描（显示四个电极接触）和术前 MRI，包括扩散张量成像/纤维跟踪来定义。 迄今为止，此类高分辨率相关数据仅在全球范围内的少数动作性震颤患者中发表，并将在未来添加重要的新数据以帮助 DBS 靶向治疗。 由于对疾病或治疗是否改变了认知功能知之甚少，我们将在有效的 DBS 治疗前后进行神经心理学测试。

方法： i) 临床评估和评分。 在邀请患者参加之前，他们已经过全面的评估以做出正确的诊断，包括完整的临床神经系统检查、头部/大脑（+/- 脊柱/脊髓）的 MRI、实验室检查等。 纳入检查确保满足纳入标准，并且不满足任何排除标准。 研究检查包括在基线时进行的临床检查和评分 - 1.Random.per./3 莫。 - 2 结束。Random.per./6 月- 1 年

在所有研究访问中执行：

• Fahn-Tolosa-Marin 震颤量表包含 21 个评分为 0-4 的项目，其中 0 表示没有震颤/残疾，4 表示严重震颤（持续、高振幅）/由于震颤而无法执行任务。 项目 1-9 评分为面部、舌头、声音、头部、躯干和四个极端的震颤。 仅对面部静止震颤进行评分，对舌头、头部和躯干静止和姿势性震颤进行评分，对四肢动作/意向震颤也进行评分。 项目 10-13 测试手写、左右手螺旋绘图以及定义点之间的线条绘图。 第 14 项测试将水从一个塑料杯倒到另一个塑料杯中，第 15-21 项描述说话、进食（不是液体）、将液体送入口中、卫生、穿衣、写作、工作的功能障碍。
• 原发性震颤量表 (QUEST) 中的生活质量。 专门为震颤患者开发的 30 项问卷，评估震颤的生活质量、认知和情感方面。
• 全球疾病负担的 VAS（患者评估）。 视觉模拟 0-10 厘米连续量表，患者根据其评估全球震颤疾病负担的严重程度进行评分。
• 医院焦虑和抑郁量表。 一份完善且经过验证的自我报告问卷，其中包含 14 个表达情绪的项目，在 7 种焦虑情绪和 7 种抑郁情绪之间交替。 每个项目的分数范围为 0-3。 分别存在临床上显着的焦虑和抑郁症状的截止总分。

此外，完整的神经学检查。 在基线和 DBS 1 年时进行神经心理学测试。

ii) 操作。 术前轴向 MRI 序列（T2 加权快速自旋回波、扩散加权自旋回波回波平面成像和 3D 反转准备 T1 加权梯度回波）将在术前一天在 3 特斯拉 MRI 扫描仪上获得手术。 在局部麻醉中，在执行立体定向 3D CT 扫描之前，安装 CRW™ 立体定向框架（美国马萨诸塞州 Radionics），平行于 AC-PC 线放置。 使用 iPlan™（3.0 版或更高版本）计算机辅助神经导航系统（BrainLAB，德国慕尼黑）合并 MRI 和 CT 扫描，该系统还用于根据 VIM 和 PSA 的预定义立体定向坐标规划目标，根据与 MRI 可见 STN 和 RN 的关系。 将选择轨迹角度以覆盖 VIM 并在 RN 的最大直径水平进入 STN 的稍后和内侧的 PSA。 为确保安全，始终计划轨迹以避开血管、脑沟和脑室。 将不会执行微电极记录 (MER)。

临床测试刺激将在清醒的患者身上进行，以四个 2 毫米的步长，从 PSA（尾部不确定带）最尾端目标上方 8 毫米处使用永久四极电极，如果确认良好的震颤抑制和没有观察到不可接受的副作用。 使用围手术期射线照相检查电极位置，并将电极固定到双桨上。 移除立体定向框架后，将电极连接到植入锁骨下或腹部区域的脉冲发生器。

iii) 随机化期/刺激治疗。 半数患者在手术后 0-3 个月随机接受 VIM 刺激，然后在接下来的 3 个月内转为接受 PSA 刺激，另一半患者在前三个月接受 PSA 刺激，然后在接下来的三个月内接受 VIM 刺激3个月。 在这两个随机化期间，脉冲宽度将保持恒定在 60 微秒和频率 130 赫兹，单极模式（双极模式仅当单极导致无法忍受的副作用时）。 在随机化期间，电流不应超过 3 mA。 在最后 3 个月的随机期结束时评分后，选择电极接触产生最佳震颤减少，没有或只有轻微/可能的副作用用于进一步治疗。 在术后 1 年的随访期间，可能会有 2 次额外的访问，以优化刺激参数的调整。 随机化是通过位于特隆赫姆的挪威科技大学应用临床研究部门医学院提供的基于网络的程序进行的。

iv) 神经心理学检查。 将在术前和术后 1 年进行一套标准的众所周知且经过验证的神经心理学测试。