En kontrollerad jämförelse av två DBS-mål för tremor i övre extremiteter (Tremorstim)

Tremor definieras som rytmiska och oscillerande ofrivilliga rörelser av en kroppsdel. Action tremor uppstår när en kroppsdel ​​aktiveras och ses kliniskt oftast vid Essential (idiopatisk) Tremor (ET), med en total prevalens på 0,9 % och 4,6 % hos personer över 65 år. Men det kan också vara det mest invalidiserande symtomet vid många andra neurologiska sjukdomar som dystoni, multipel skleros (MS), avancerad Parkinsons sjukdom (PD) och vissa spino-cerebellära ataxi/ärftliga störningar med dysfunktion av cerebellära anslutningar. Den cerebello-thalamo-kortikala vägen är förmodligen inblandad i alla skakningar. De exakta mekanismerna som stör dessa vägar och producerar tremor förblir dock i stort sett okända. Lillhjärnan-thalamus-kanalen härstammar från de cerebellära kärnorna (dentata, emboliforma och klotformade), stiger upp och korsar i pons och går in i den röda kärnan (RN) i mesencephalon. De flesta fibrer sträcker sig vidare till ventral thalamus nuclei - oralis (VO) och intermedius (VIM). Det bakre subtalamiska området (PSA) är regionen underlägsen VO och VIM, dorsal och bakre till den subtalmiska kärnan (STN) och lateralt till RN. Dess huvudsakliga komponenter är kärnan som kallas Zona Incerta (ZI) och fiberknippet som kallas prelemniscal strålning (RaPrl). Medan STN och RN är synliga på standard T2-vägda MRI-skanningar, definieras PSA endast indirekt av dessa omgivande strukturer. Klassificering och differentialdiagnos av verkansskakningar kan vara svårt, eftersom det med sällsynta undantag inte finns några bekräftande diagnostiska tester eller biomarkörer för de primära tremorformerna. Differentialdiagnos av primärverkande tremorformer såsom ET, dystonisk tremor (DT) och cerebellär tremor (CbT), förlitar sig därför huvudsakligen på klinisk undersökning och uteslutning av underliggande sjukdomar som orsakar sekundärverkande tremor (såsom PD och MS). Action tremor delas in i postural (när en position bibehålls) eller kinetisk (när en rörelse görs). Andra neurologiska fynd (dystoni, cerebellar, pyramidala, parkinsoniska, neuropatiska tecken) och systemiska tecken måste bedömas. Kompletterande diagnostisk upparbetning inkluderar MRT i alla fall för att visa/utesluta tremororsakande lesioner såsom infarkter, MS-plack eller andra inflammatoriska sjukdomar, cerebellär atrofi eller atrofi eller patologiska signalförändringar längs cerebello-talamo-kortikala kretsloppen, inklusive basala ganglierna. DAT-skanning (131I-FP-CIT SPECT) av DopAmine Transporter (DAT) visar minskad bindning i striatum vid PD och andra degenerativa parkinsonsjukdomar, men inte vid ET, DT eller CbT. Det utförs hos alla patienter som har vilotremor eller andra parkinsoniska tecken. Nödvändiga laboratorietester av blod (+/- CSF och urin) utförs också. Medicinsk behandling tillgänglig för primära (och mest sekundära) verkansskakningar är endast symtomatisk. De två vanligaste läkemedlen för ET, den icke-selektiva betablockeraren propranolol och det antikonvulsiva medlet primidon, fick båda en effektrekommendation på nivå A av American Academy of Neurology 2005. Detta baserades på mestadels små och korttidsstudier (3-6 veckor), som visade en genomsnittlig tremorreduktion på cirka 50-60% hos cirka 50% av patienterna. Inga kontrollerade långtidsstudier har gjorts, men öppna studier tyder på utveckling av tolerans och minskad effekt hos 10-15%. Nivå B-bevis för en trolig effekt har givits för andra betablockerare (atenolol, sotalol) och antiepileptika alprazolam, topiramat och gabapentin. Det har inte gjorts några systematiska studier för andra skakningar som dystoniska eller cerebellära skakningar. För dessa patienter finns alltså inga mediciner med etablerad effekt, förutom intramuskulära injektioner av botulinumtoxin för dystonisk huvudtremor.

Djup hjärnstimulering (DBS) av Nucleus Ventralis Intermedius i thalamus (VIM) anses fortfarande vara det bästa målet för patienter med invalidiserande tremor vid de flesta centra. Open-label, mestadels korttidsstudier av VIM-DBS i ET har rapporterat upp till 80-90% minskning av verkan tremor, men långvarig klinisk erfarenhet och studier visar att gradvis förlust av tremorkontroll över månader och år inträffar hos många patienter. Maskerade bedömare användes inte, förutom en studie. Problemet som kallas "utveckling av tolerans" mot stimulering, betonas i de senaste recensionerna och begränsar tydligt den funktionella långsiktiga nyttan av VIM-DBS. VIM-DBS tenderar också att vara mindre effektiv på proximal tremor, vilket ofta är det allvarligaste symtomet. Eftersom VIM inte kan beskrivas tydligt på MRT eller kartläggas med hjälp av mikroelektrodinspelningar, använder inriktning det användning av standard stereotaxiska koordinater. Definitionen av dessa varierar mellan centra. De definieras i förhållande till den interkommissionella linjen (ICL). Slutlig placering av elektroden bestäms efter peroperativ klinisk testning av effekt på tremor och biverkningar hos den vakna patienten. Bilateral VIM-stimulering är förknippad med en relativt hög andel biverkningar. I en metaanalys av 430 patienter hade 19 % parestesier, 9 % dysartri, 7 % huvudvärk och 6 % ostadighet eller gångsvårigheter. Därför erbjuder många centra endast unilateral stimulering till de flesta patienter även om de har bilateral tremor. Begränsningarna av VIM-stimulering har lett till ett förnyat intresse för att utforska PSA som ett alternativ. Öppnade fallserier från flera centra indikerar bättre resultat från PSA-DBS än VIM-DBS, särskilt när det gäller att minska kinetisk tremor, inklusive proximal armtremor och intention tremor. Målområdet inom PSA varierar mellan centra. Plaha et al rapporterade resultat från blind 1-års uppföljning av bilateral stimulering av kaudal ZI hos 5 patienter med PD tremor och 13 patienter med verkande tremor från en rad sjukdomar (ET, MS, CbT, DT, Holmes tremor) . Genomsnittlig förbättring av postural/verkande tremor var 88 % och av vilotremor 95 %. Hos MS-patienterna förbättrades både svår proximal armtremor, trunkal ataxi och svår huvud- och nacketremor. Det fanns ingen signifikant minskning av klinisk effekt eller signifikant förändring av stimuleringsparametrar under seriella uppföljningar, men vissa biverkningar sågs hos ett fåtal patienter på grund av felplacerade elektroder eller ödem. Blomstedt et al rapporterade resultat av PSA-DBS hos 21 patienter med ET (de flesta unilaterala), vilket uppnådde i genomsnitt 95 % tremorreduktion och 87 % funktionell förbättring i den kontralaterala armen. Övergående, mild uttrycksfull dysfasi observerades hos åtta patienter. Sammanfattningsvis är de vanligaste biverkningarna som rapporterats i PSA-DBS-serien parestesier, dysartri, dysbalans och dimsyn, och därmed liknar de som observerats med VIM-DBS, men rapporteras konsekvent vara milda och övergående hos nästan alla patienter. Hittills har ingen kontrollerad jämförelse av effektivitet och säkerhet mellan stimulering av de två målen rapporterats. När det gäller ICL var målen för PSA som användes i ovanstående studier 10-14 mm lateralt, 6-7,5 mm posteriort till mittpunkten av ICL och 2-4 mm underlägsen. Få författare har studerat olika mål hos samma patienter. Herzog et al jämförde stimulering med den övre elektroden i kontakt med talamusnivån och med de nedre kontakterna 1,5 mm under ICL hos 21 patienter med ET eller MS-tremor. Resultaten gynnade kontakterna under ICL.

För att övervinna begränsningarna med dagens standardmetod för behandling av kraftiga skakningar med VIM-DBS, utför vi en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad och jämförande studie av VIM-DBS kontra PSA-DBS hos patienter med invalidiserande tremor. Vi kommer att implantera en kvadripolär elektrod (varje kontakt 1,5 mm, mellanrum 0,5 mm) så att den täcker båda målen på ena sidan, unilateralt eller bilateralt enligt klinisk indikation. Effektiviteten av att stimulera varje mål kommer att studeras hos individuella patienter och mellan patientgrupper i en cross-over-design, i två på varandra följande randomiserade 3-månadersperioder, med användning av validerade tremorpoäng. Ytterligare kontinuerlig stimulering av det mest effektiva målet hos varje patient kommer att utvärderas efter ytterligare 6 månader. Detta kommer att ge opartisk effektdata om de två målen, både inom varje patient och mellan patientgrupper. Stimuleringseffektiviteten kommer också att utvärderas i relation till den exakta mållokaliseringen, definierad genom att kombinera post-op spiralformad CT-skanning (som visar de fyra elektrodkontakterna), med pre-op MRI, inklusive Diffusion Tensor Imaging/fiberspårning. Sådana högupplösta korrelationsdata har hittills endast publicerats i ett fåtal action tremor-patienter över hela världen, och kommer att lägga till viktig ny data för att hjälpa DBS-inriktning i framtiden. Eftersom lite är känt om huruvida kognitiva funktioner förändras av sjukdomen eller behandlingen kommer vi att inkludera neuropsykologiska tester före och efter effektiv DBS-behandling.

Metoder: i) Klinisk utvärdering och poängsättning. Innan patienterna bjuds in att delta har de utvärderats grundligt för korrekt diagnos, inklusive en komplett klinisk neurologisk undersökning, MR av huvud/hjärna (+/- ryggrad/ryggmärg), laboratorietester m.m. Inklusionsprövningen säkerställer att inklusionskriterierna är uppfyllda och att inga av uteslutningskriterierna är uppfyllda. Studieundersökningarna inkluderar klinisk undersökning och poängsättning utförd vid baseline -slutet av 1. Random.per./3 mo. - slutet av 2. Random.per./6 mån- 1 år

Utförs vid alla studiebesök:

• Fahn-Tolosa-Marin tremorskalan innehåller 21 poster med poängen 0-4, där 0 indikerar ingen tremor/handikapp och 4 kraftig tremor (konstant, hög amplitud)/oförmåga att utföra en uppgift på grund av tremor. Punkt 1-9 poäng tremor för ansikte, tunga, röst, huvud, bål och de fyra extremiteterna. För ansiktsvila bedöms endast vilotremor, för tung-, huvud- och bålvila och postural tremor, och för extremiteterna bedöms även action/intention tremor. Punkterna 10-13 testar handstil, och spiralteckning med höger och vänster hand, och linjeteckning mellan definierade punkter. Punkt 14 testar att hälla vatten från en plastmugg till den andra, och punkt 15-21 beskriver funktionshinder att tala, mata (inte vätskor), föra vätska till munnen, hygien, klä på sig, skriva, arbeta.
• Livskvalitet i Essential Tremor-skala (QUEST). Ett frågeformulär med 30 artiklar utvecklat specifikt för tremorpatienter, som utvärderar livskvalitet, kognitiva och emotionella aspekter av tremor.
• VAS av Global Disease Burden (patientutvärderad). Visuell analog 0-10 centimeter kontinuerlig skala, på vilken patienten poängsätter med vilken svårighetsgrad de bedömer den globala tremorsjukdomsbördan.
• Sjukhusets ångest- och depressionsskala. Ett väletablerat och validerat självrapporteringsformulär som innehåller 14 poster som uttrycker känslor, alternerande mellan 7 känslor av ångest och 7 av depression. Poäng för varje objekt från 0-3. Cut-off summa-scores finns för kliniskt signifikanta symtom på ångest respektive depression.

Dessutom, komplett neurologisk undersökning. och neuropsykologisk testning utförs vid baslinjen och vid 1 års DBS.

ii) Drift. Preoperativa axiella MRI-sekvenser (T2-viktade snabbspin-eko, diffusionsvägda spin-eko-eko-planar och 3D-inversionpreparerade T1-vägda gradienteko) kommer att erhållas på en 3 Tesla MRI-skanner dagen före drift. I lokalbedövning monteras en CRW™ stereotaktisk ram, (Radionics, MA, USA), placerad parallellt med AC-PC-linjen, innan en stereotaktisk 3D CT-skanning utförs. MRT- och CT-skanningarna slås samman med hjälp av iPlan™ (version 3.0 eller senare) datorstödda neuronavigationssystem (BrainLAB, München, Tyskland), som också används för att planera målen baserat på fördefinierade stereotaktiska koordinater för VIM och PSA, förfinade enligt till förhållande till MRT-synliga STN och RN. Banvinkeln kommer att väljas för att täcka VIM och för att komma in i PSA något posteriort och medialt till STN, på nivån för maximal diameter av RN. För att säkerställa säkerheten planeras alltid banor för att undvika kärl, sulci och ventriklar. Mikroelektrodinspelningar (MER) kommer inte att utföras.

Klinisk teststimulering kommer att utföras på den vakna patienten, i fyra steg om 2 mm, från 8 mm över det mest kaudala målet i PSA (Caudal Zona Incerta) med hjälp av den permanenta kvadripolära elektroden, och placeringen accepteras om god tremorsuppression bekräftas och inga oacceptabla biverkningar observerades. Elektrodens position kontrolleras med hjälp av perioperativ radiografi, och elektroderna fixeras till skallen. Efter avlägsnande av den stereotaktiska ramen ansluts elektroderna till en pulsgenerator som är implanterad i den subklavikulära eller bukregionen.

iii) Randomiseringsperioder/stimuleringsbehandling. Hälften av patienterna randomiseras till att få VIM-stimulering 0-3 månader efter operationen och byts sedan till PSA-stimulering under de kommande 3 månaderna, och den andra hälften till PSA-stimulering de första tre månaderna och VIM-stimulering nästa. 3 månader. Under dessa två randomiseringsperioder kommer pulsbredden att hållas konstant vid 60 mikrosekunder och frekvensen 130 Hz, monopolärt läge (bipolärt läge endast om monopolärt leder till oacceptabla biverkningar). Strömmen bör inte överstiga 3 mA under randomiseringsperioderna. Efter poängsättning i slutet av den senaste 3-månaders randomiseringsperioden väljs den elektrodkontakt som ger den bästa tremorreduktionen med inga eller endast mindre/möjliga biverkningar för vidare behandling. Under uppföljning till 1 år efter operation kan det bli ytterligare två besök för optimal justering av stimuleringsparametrar. Randomisering utförs genom ett webbaserat program som tillhandahålls av Medicinska fakulteten, enhet för tillämpad klinisk forskning vid Norges teknisk-naturvetenskapliga universitet, Trondheim.

iv) Neuropsykologiska undersökningar. En standarduppsättning välkända och validerade neuropsykologiska tester kommer att utföras före operation och 1 år efter operation.