En kontrolleret sammenligning af to DBS-mål for tremor i øvre ekstremiteter (Tremorstim)

Tremor er defineret som rytmiske og oscillerende ufrivillige bevægelser af en kropsdel. Action tremor opstår, når en kropsdel ​​aktiveres, og ses klinisk hyppigst ved Essential (idiopatisk) Tremor (ET), med en samlet prævalens på 0,9 % og på 4,6 % hos personer over 65 år. Men det kan også være det mest invaliderende symptom ved mange andre neurologiske sygdomme såsom dystoni, multipel sklerose (MS), fremskreden Parkinsons sygdom (PD) og nogle spino-cerebellære ataksier/arvelige lidelser med dysfunktion af cerebellære forbindelser. Den cerebello-thalamo-corticale vej er sandsynligvis involveret i alle rystelser. De nøjagtige mekanismer, der forstyrrer disse veje og producerer tremor, forbliver dog stort set ukendte. Cerebello-thalamuskanalen stammer fra cerebellarkernerne (dentate, emboliforme og kugleformede), stiger op og krydser i pons og går ind i den røde kerne (RN) i mesencephalon. De fleste fibre rager videre til den ventrale thalamiske nuclei - oralis (VO) og intermedius (VIM). Det posteriore subthalamiske område (PSA) er den region, der er lavere end VO og VIM, dorsalt og posteriort for den subthalmiske nucleus (STN) og lateralt for RN. Dens hovedkomponenter er kernen kaldet Zona Incerta (ZI) og fiberbundtet kaldet prælemniscal stråling (RaPrl). Mens STN og RN er synlige på standard T2-vægtede MRI-scanninger, er PSA kun indirekte defineret af disse omgivende strukturer. Klassifikation og differentialdiagnostik af handlings-tremorlidelser kan være vanskelig, da der med sjældne undtagelser ikke findes bekræftende diagnostiske tests eller biomarkører for de primære tremorformer. Differentialdiagnose af primærvirkende tremorformer som ET, dystonisk tremor (DT) og cerebellar tremor (CbT) er derfor hovedsageligt afhængig af klinisk undersøgelse og udelukkelse af underliggende sygdomme, der forårsager sekundært tremor (såsom PD og MS). Action tremor er opdelt i postural (når en position opretholdes) eller kinetisk (når en bevægelse foretages). Andre neurologiske fund (dystoni, cerebellar, pyramidale, parkinsoniske, neuropatiske tegn) og systemiske tegn skal vurderes. Supplerende diagnostisk undersøgelse inkluderer MR i alle tilfælde for at vise/udelukke rystelsesfremkaldende læsioner såsom infarkter, MS plaques eller andre inflammatoriske sygdomme, cerebellar atrofi eller atrofi eller patologiske signalændringer langs cerebello-thalamo-corticale kredsløb, inklusive de basale ganglier. DAT-scanning (131I-FP-CIT SPECT) af DopAmine Transporter (DAT) viser reduceret binding i striatum ved PD og andre degenerative parkinsonlidelser, men ikke ved ET, DT eller CbT. Det udføres hos alle patienter, der har hviletremor eller andre parkinsonsymptomer. Nødvendige laboratorieundersøgelser af blod (+/- CSF og urin) udføres også. Medicinsk behandling, der er tilgængelig for primære (og mest sekundære) tremorlidelser, er kun symptomatisk. De to mest almindeligt anvendte lægemidler til ET, den ikke-selektive betablokker propranolol og det antikonvulsive middel primidon, modtog begge en anbefaling på niveau A for effekt af American Academy of Neurology i 2005. Dette var baseret på for det meste små og kortvarige undersøgelser (3-6 uger), der viste en gennemsnitlig tremorreduktion på omkring 50-60 % hos omkring 50 % af patienterne. Der er ikke lavet kontrollerede langtidsstudier, men åbne studier indikerer udvikling af tolerance og nedsat effekt hos 10-15 %. Niveau B tegn på en sandsynlig effekt er blevet givet til andre betablokkere (atenolol, sotalol) og antiepileptika alprazolam, topiramat og gabapentin. Der har ikke været systematiske undersøgelser for andre rystelser såsom dystoniske eller cerebellære rystelser. For disse patienter findes der således ingen medicin med etableret effekt, undtagen intramuskulære botulinumtoksin-injektioner for dystonisk hovedskælven.

Dyb hjernestimulering (DBS) af Nucleus Ventralis Intermedius af thalamus (VIM) anses stadig for at være det foretrukne mål for patienter med invaliderende tremor på de fleste centre. Open-label, for det meste kortvarige undersøgelser af VIM-DBS i ET har rapporteret op til 80-90% reduktion af handling tremor, men langsigtede kliniske erfaringer og undersøgelser viser, at gradvist tab af tremor kontrol over måneder og år forekommer i mange patienter. Maskerede bedømmere blev ikke brugt, bortset fra én undersøgelse. Problemet, der kaldes "udvikling af tolerance" over for stimulering, understreges i de seneste anmeldelser og begrænser klart den funktionelle langsigtede fordel ved VIM-DBS. VIM-DBS har også en tendens til at være mindre effektiv ved proksimal tremor, som ofte er det mest alvorlige symptom. Fordi VIM ikke tydeligt kan skitseres på MRI eller kortlægges ved hjælp af mikroelektrodeoptagelser, anvender målretningen brugen af ​​standard stereotaksiske koordinater. Definitionen af ​​disse varierer mellem centrene. De er defineret i forhold til den interkommissære linje (ICL). Endelig placering af elektroden besluttes efter peroperativ klinisk testning af effekt på tremor og bivirkninger hos den vågne patient. Bilateral VIM-stimulering er forbundet med en relativt høj grad af bivirkninger. I en metaanalyse af 430 patienter havde 19 % paræstesier, 9 % dysartri, 7 % hovedpine og 6 % ustabilitet eller gangbesvær. Derfor tilbyder mange centre kun ensidig stimulation til de fleste patienter, selvom de har bilateral tremor. Begrænsningerne af VIM-stimulering har ført til en fornyet interesse for at udforske PSA som et alternativ. Open label case-serier fra flere centre indikerer bedre resultater fra PSA-DBS end VIM-DBS, især med hensyn til at reducere kinetisk tremor, herunder proksimal arm tremor og intention tremor. Det målrettede område inden for PSA varierer mellem centrene. Plaha et al rapporterede resultater fra blindet 1-års opfølgning af bilateral stimulering af den kaudale ZI hos 5 patienter med PD tremor og 13 patienter med action tremor fra en række sygdomme (ET, MS, CbT, DT, Holmes tremor) . Gennemsnitlig forbedring af postural/action tremor var 88 % og af hviletremor 95 %. Hos MS-patienterne forbedredes både alvorlig proksimal arm tremor, trunkal ataksi og svær hoved- og nakke tremor. Der var ingen signifikant fald i klinisk effekt eller signifikant ændring i stimulationsparametre under serielle opfølgninger, men nogle bivirkninger blev set hos nogle få patienter på grund af fejlplacerede elektroder eller ødem. Blomstedt et al rapporterede resultater af PSA-DBS hos 21 patienter med ET (de fleste unilaterale), hvilket i gennemsnit opnåede 95 % tremorreduktion og 87 % funktionel forbedring i den kontralaterale arm. Forbigående, mild ekspressiv dysfasi blev observeret hos otte patienter. Sammenfattende er de hyppigste rapporterede bivirkninger i PSA-DBS-serien paræstesier, dysartri, dysevægt og sløret syn, og de svarer således til dem, der er observeret med VIM-DBS, men rapporteres konsekvent at være milde og forbigående hos næsten alle patienter. Indtil videre er der ikke rapporteret nogen kontrolleret sammenligning af effektiviteten og sikkerheden mellem stimulering af de to mål. Med hensyn til ICL var målene for PSA anvendt i ovenstående undersøgelser 10-14 mm lateralt, 6-7,5 mm posteriort for midtpunktet af ICL og 2-4 mm ringere. Få forfattere har undersøgt forskellige mål hos de samme patienter. Herzog et al sammenlignede stimulering med den øvre elektrode i kontakt med thalamus-niveauet og med de nedre kontakter 1,5 mm under ICL hos 21 patienter med ET eller MS-tremor. Resultaterne favoriserede kontakterne under ICL.

For at overvinde begrænsningerne ved nutidens standardmetode til behandling af alvorlige rystelser med VIM-DBS, udfører vi en dobbeltblind, randomiseret, kontrolleret og sammenlignende undersøgelse af VIM-DBS versus PSA-DBS hos patienter med invaliderende tremor. Vi vil implantere en quadripolær elektrode (hver kontakt 1,5 mm, mellemrum 0,5 mm), så den dækker begge mål på den ene side, unilateralt eller bilateralt som angivet klinisk. Effektiviteten af ​​at stimulere hvert mål vil blive undersøgt i individuelle patienter og mellem patientgrupper i et cross-over design, i to på hinanden følgende randomiserede 3-måneders perioder, ved brug af validerede tremorscore. Yderligere kontinuerlig stimulering af det mest effektive mål hos hver patient vil blive evalueret efter yderligere 6 måneder. Dette vil give upartiske effektdata om de to mål, både inden for hver patient og mellem patientgrupper. Stimuleringseffektiviteten vil også blive evalueret i forhold til den nøjagtige mållokalisering, defineret ved at kombinere post-op helical CT-scanning (som viser de fire elektrodekontakter), med pre-op MRI, inklusive diffusionstensor-billeddannelse/fibersporing. Sådanne højopløselige korrelationsdata er til dato kun blevet offentliggjort i nogle få action tremor-patienter over hele verden, og vil tilføje vigtige nye data for at hjælpe DBS-målretning i fremtiden. Da der ikke er meget viden om, hvorvidt kognitive funktioner ændres af sygdommen eller behandlingen, vil vi inkludere neuropsykologisk test før og efter effektiv DBS-behandling.

Metoder: i) Klinisk evaluering og scoring. Inden patienterne inviteres til at deltage, er de blevet grundigt evalueret for korrekt diagnose, herunder en komplet klinisk neurologisk undersøgelse, MR af hoved/hjerne (+/- rygsøjle/rygmarv), laboratorieundersøgelser mv. Inklusionsundersøgelsen sikrer, at inklusionskriterierne er opfyldt, og at ingen af ​​eksklusionskriterierne er opfyldt. Undersøgelsens undersøgelser omfatter klinisk undersøgelse og scoring udført ved baseline -slutningen af ​​1. Tilfældig.pr./3 mo. - slutningen af ​​2. Tilfældig.pr./6 mdr.- 1 år

Udført ved alle studiebesøg:

• Fahn-Tolosa-Marin tremorskalaen indeholder 21 punkter med en score fra 0-4, hvor 0 indikerer ingen tremor/handicap og 4 alvorlig tremor (konstant, høj amplitude)/manglende evne til at udføre en opgave på grund af tremor. Punkt 1-9 score tremor for ansigt, tunge, stemme, hoved, krop og de fire ekstremiteter. For ansigtet bedømmes kun hviletremor, for tunge-, hoved- og kropshvile og postural tremor, og for ekstremiteterne bedømmes handling/intention tremor også. Punkt 10-13 test håndskrift, og spiral tegning med højre og venstre hånd, og stregtegning mellem definerede punkter. Punkt 14 tester hældning af vand fra den ene plastikkop til den anden, og punkt 15-21 beskriver funktionsnedsættelse ved tale, fodring (ikke væske), at bringe væske til munden, hygiejne, påklædning, skrivning, arbejde.
• Livskvalitet i Essential Tremor-skala (QUEST). Et spørgeskema på 30 punkter udviklet specifikt til tremorpatienter, der evaluerer livskvalitet, kognitive og følelsesmæssige aspekter af tremoren.
• VAS af Global Disease Burden (patient vurderet). Visuel analog 0-10 centimeter kontinuerlig skala, hvorpå patienten scorer med hvilken sværhedsgrad de vurderer den globale tremorsygdomsbyrde.
• Hospitalets angst- og depressionsskala. Et veletableret og valideret selvrapporteringsspørgeskema, som indeholder 14 punkter, der udtrykker følelser, vekslende mellem 7 følelser af angst og 7 af depression. Scorer for hvert emne fra 0-3. Cut-off sum-scores findes for klinisk signifikante symptomer på henholdsvis angst og depression.

Udfør desuden neurologisk undersøgelse. og neuropsykologisk testning udføres ved baseline og ved 1 års DBS.

ii) Drift. Præoperative aksiale MR-sekvenser (T2-vægtet hurtig-spin-ekko, diffusionsvægtet spin-ekko-ekko-plan-billeddannelse og 3D-inversion forberedt T1-vægtet gradient-ekko) vil blive opnået på en 3 Tesla MRI-scanner dagen før operation. I lokalbedøvelse monteres en CRW™ stereotaktisk ramme (Radioonics, MA, USA), der placeres parallelt med AC-PC-linjen, før der udføres en stereotaktisk 3D CT-scanning. MR- og CT-scanningerne fusioneres ved hjælp af iPlan™ (version 3.0 eller nyere) computerstøttet neuronavigationssystem (BrainLAB, München, Tyskland), som også bruges til at planlægge målene baseret på foruddefinerede stereotaktiske koordinater for VIM og PSA, forfinet iht. til relation til den MR-synlige STN og RN. Banevinklen vil blive valgt til at dække VIM og til at gå ind i PSA lidt bagud og medial for STN, på niveauet for maksimal diameter af RN. For at sikre sikkerheden planlægges der altid baner for at undgå kar, sulci og ventrikler. Mikroelektrodeoptagelser (MER) udføres ikke.

Klinisk teststimulering vil blive udført i den vågne patient, i fire trin på 2 mm, fra 8 mm over det mest kaudale mål i PSA (Caudal Zona Incerta) ved hjælp af den permanente kvadripolære elektrode, og placeringen accepteres, hvis god tremorundertrykkelse er bekræftet og ingen uacceptable bivirkninger observeret. Elektrodepositionen kontrolleres ved hjælp af perioperativ radiografi, og elektroderne fastgøres til kraniet. Efter fjernelse af den stereotaktiske ramme forbindes elektroderne til en impulsgenerator, der er implanteret i den subclavikulære eller abdominale region.

iii) Randomiseringsperioder/stimuleringsbehandling. Halvdelen af ​​patienterne randomiseres til at modtage VIM-stimulering fra 0-3 måneder efter operationen og skiftes derefter til PSA-stimulering de næste 3 måneder, og den anden halvdel til PSA-stimulering de første tre måneder og VIM-stimulering de næste måneder. 3 måneder. I disse to randomiseringsperioder vil pulsbredden blive holdt konstant på 60 mikrosekunder og frekvensen 130 Hz, monopolær tilstand (kun bipolær tilstand, hvis monopolær fører til uacceptable bivirkninger). Strømmen bør ikke overstige 3 mA i randomiseringsperioderne. Efter scoring i slutningen af ​​den sidste 3-måneders randomiseringsperiode, vælges den elektrodekontakt, der giver den bedste tremorreduktion med ingen eller kun mindre/mulige bivirkninger, til videre behandling. Under opfølgning til 1 år efter operationen kan der være 2 ekstra besøg for optimal justering af stimulationsparametre. Randomisering udføres gennem et webbaseret program leveret af Det Medicinske Fakultet, enhed for anvendt klinisk forskning ved Norges Naturvidenskabelige og Teknologiske Universitet, Trondheim.

iv) Neuropsykologiske undersøgelser. Et standardsæt af velkendte og validerede neuropsykologiske tests vil blive udført før operation og 1 år efter operation.