상지 활동 떨림에 대한 두 DBS 표적의 통제된 비교 (Tremorstim)

떨림은 신체 부위의 리드미컬하고 진동하는 비자발적 움직임으로 정의됩니다. 활동 떨림은 신체 부위가 활성화될 때 발생하며 임상적으로 본태성 떨림(ET)에서 가장 흔하게 나타나며 전체 유병률은 0.9%, 65세 이상에서는 4.6%입니다. 그러나 근긴장이상증, 다발성 경화증(MS), 진행성 파킨슨병(PD), 일부 척수-소뇌 실조증/소뇌 연결 기능 장애가 있는 유전성 장애와 같은 다른 많은 신경계 질환에서 가장 장애가 되는 증상일 수도 있습니다. 소뇌-시상-피질 경로는 아마도 모든 떨림과 관련이 있습니다. 그러나 이러한 경로를 방해하고 떨림을 유발하는 정확한 메커니즘은 거의 알려지지 않았습니다. 소뇌-시상로(cerebello-thalamic tract)는 소뇌 핵(dentate, emboliform 및 globose)에서 시작하여 뇌교에서 상승 및 교차하여 중뇌의 적색 핵(RN)으로 들어갑니다. 대부분의 섬유는 복부 시상 핵(구강(VO) 및 중간체(VIM))으로 더 돌출합니다. 후방 시상 하부 영역(PSA)은 VO 및 VIM의 하부, 시상하 핵(STN)의 등쪽 및 후방, 및 RN의 측면입니다. 주요 구성 요소는 ZI(Zona Incerta)라고 하는 핵과 Prelemniscal Radiation(RaPrl)이라고 하는 섬유 다발입니다. STN과 RN은 표준 T2 강조 MRI 스캔에서 볼 수 있지만 PSA는 이러한 주변 구조에 의해 간접적으로만 정의됩니다. 활동 떨림 장애의 분류 및 감별 진단은 어려울 수 있습니다. 드문 예외를 제외하고는 일차 떨림 형태에 대한 확증적 진단 테스트 또는 바이오마커가 없기 때문입니다. 따라서 ET, 근긴장성 떨림(DT) 및 소뇌 떨림(CbT)과 같은 일차성 떨림 형태의 감별 진단은 주로 임상 검사 및 이차성 떨림(예: PD 및 MS)을 유발하는 기저 질환의 배제에 의존합니다. 활동성 떨림은 자세(자세를 유지할 때)와 운동성(움직일 때)으로 나뉩니다. 기타 신경학적 소견(디스토니아, 소뇌, 피라미드형, 파킨슨증, 신경병증 징후) 및 전신 징후를 평가해야 합니다. 보충 진단 정밀 검사에는 경색, MS 플라크 또는 기타 염증성 질환, 소뇌 위축 또는 기저핵을 포함하여 소뇌-시상-피질 회로를 따라 위축 또는 병리학적 신호 변화와 같은 떨림 유발 병변을 표시/제외하기 위한 모든 경우에 MRI가 포함됩니다. DAT(DopAmine Transporter)의 DAT-스캔(131I-FP-CIT SPECT)은 PD 및 기타 퇴행성 파킨슨병 장애에서 선조체의 감소된 결합을 보여주지만 ET, DT 또는 CbT에서는 그렇지 않습니다. 안정 떨림 또는 기타 파킨슨병 징후가 있는 모든 환자에서 시행됩니다. 필요한 혈액 검사실 검사(+/- CSF 및 소변)도 수행됩니다. 1차(및 대부분의 2차) 작용 떨림 장애에 사용할 수 있는 의학적 치료는 증상이 있는 경우에만 가능합니다. ET에 가장 일반적으로 사용되는 두 가지 약물인 비선택적 베타 차단제인 프로프라놀롤과 항경련제인 프리미돈은 모두 2005년 미국 신경과학회(American Academy of Neurology)에서 효능에 대한 레벨 A 권장 사항을 받았습니다. 이것은 대부분 소규모 및 단기 연구(3-6주)를 기반으로 한 것으로 환자의 약 50%에서 평균 떨림 감소가 약 50-60%인 것으로 나타났습니다. 통제된 장기 연구는 수행되지 않았지만 오픈 라벨 연구에서는 내성이 발생하고 10-15%에서 효과가 감소했음을 나타냅니다. 다른 베타 차단제(atenolol, sotalol)와 항간질제인 alprazolam, topiramate 및 gabapentin에 효과가 있을 수 있다는 레벨 B의 증거가 있습니다. 근긴장 이상 또는 소뇌 떨림과 같은 다른 떨림에 대한 체계적인 연구는 없습니다. 따라서 이러한 환자들에게는 근긴장성 두부 떨림에 대한 근육내 보툴리눔 독소 주사를 제외하고 효능이 확립된 약물이 존재하지 않습니다.

시상핵(VIM)의 심부뇌자극(DBS)은 여전히 ​​대부분의 센터에서 무력화 행동 떨림이 있는 환자의 선택 대상으로 간주됩니다. ET에서 VIM-DBS에 대한 공개 라벨, 주로 단기 연구는 활동 진전의 최대 80-90% 감소를 보고했지만, 장기 임상 경험 및 연구에 따르면 수개월 및 수년에 걸쳐 점진적인 진전 제어 손실이 많은 경우에 발생합니다. 환자. 1건의 연구를 제외하고 마스킹된 평가자는 사용되지 않았습니다. 자극에 대한 "내성 발달"이라는 문제는 최근 리뷰에서 강조되었으며 VIM-DBS의 기능적 장기 이점을 명확하게 제한합니다. VIM-DBS는 또한 종종 가장 심각한 증상인 근위 떨림에 덜 효과적인 경향이 있습니다. VIM은 MRI에서 명확하게 설명하거나 미세 전극 기록을 사용하여 매핑할 수 없기 때문에 이를 대상으로 표준 정위 좌표를 사용합니다. 이러한 정의는 센터마다 다릅니다. ICL(inter-commissural line)과 관련하여 정의됩니다. 전극의 최종 배치는 깨어 있는 환자의 떨림 및 부작용에 대한 수술적 임상 테스트 후에 결정됩니다. 양측 VIM 자극은 비교적 높은 비율의 부작용과 관련이 있습니다. 430명의 환자에 대한 메타 분석에서 19%는 감각 이상, 9%는 구음 장애, 7%는 두통, 6%는 불안정 또는 보행 장애가 있었습니다. 따라서 많은 센터에서는 대부분의 환자에게 양측 떨림이 있더라도 일방적인 자극만 제공합니다. VIM 자극의 한계로 인해 PSA를 대안으로 탐색하는 데 새로운 관심이 생겼습니다. 여러 센터의 오픈 라벨 사례 시리즈는 특히 근위 팔 떨림 및 의도 떨림을 포함한 운동 떨림 감소에서 VIM-DBS보다 PSA-DBS에서 더 나은 결과를 나타냅니다. PSA 내의 대상 영역은 센터마다 다릅니다. Plaha 등은 PD 진전이 있는 5명의 환자와 다양한 질병(ET, MS, CbT, DT, Holmes 진전)으로 인한 활동성 진전이 있는 13명의 환자에서 꼬리 ZI의 양측 자극에 대한 눈가림 1년 추적 결과를 보고했습니다. . 자세/동작 떨림의 평균 개선률은 88%, 휴식 떨림의 평균 개선률은 95%였습니다. 다발성 경화증 환자의 경우 중증 근위 팔 떨림, 몸통 운동실조 및 중증 두경부 떨림이 모두 개선되었습니다. 일련의 후속 조치 동안 임상 효능의 현저한 감소 또는 자극 매개변수의 현저한 변화는 없었지만, 잘못된 전극 위치 또는 부종으로 인해 몇몇 환자에서 일부 부작용이 나타났습니다. Blomstedt 등은 21명의 ET(대부분 편측) 환자에서 PSA-DBS의 결과를 보고했으며, 평균 95% 떨림 감소 및 반대쪽 팔에서 87% 기능 개선을 달성했습니다. 8명의 환자에서 일시적이고 경미한 표현성 실어증이 관찰되었습니다. 요약하면, PSA-DBS 시리즈에서 보고된 가장 빈번한 부작용은 감각이상, 구음장애, 평형이상 및 시야흐림으로 VIM-DBS에서 관찰된 것과 유사하지만, 거의 모든 환자에서 지속적으로 경미하고 일시적인 것으로 보고되고 있다. 지금까지 두 표적의 자극 사이의 효능과 안전성에 대한 통제된 비교는 보고되지 않았습니다. ICL의 경우, 위 연구에서 사용된 PSA의 표적은 측면 10-14mm, 중앙에서 후방 6-7.5mm였습니다. ICL의 2-4 mm 열등합니다. 동일한 환자에서 다른 대상을 연구한 저자는 거의 없습니다. Herzog 등은 ET 또는 MS-떨림이 있는 21명의 환자에서 상부 전극 접촉 시상 수준과 ICL 아래 1.5mm에 있는 하부 접촉 자극을 비교했습니다. 결과는 ICL 아래의 연락처에 유리했습니다.

VIM-DBS로 중증 동작 떨림을 치료하는 오늘날의 표준 방법의 한계를 극복하기 위해 우리는 무력 동작 떨림이 있는 환자를 대상으로 VIM-DBS 대 PSA-DBS에 대한 이중 맹검, 무작위, 통제 및 비교 연구를 수행하고 있습니다. 우리는 하나의 4극 전극(각 접점 1.5mm, 간격 0.5mm)을 이식하여 임상적으로 지시된 대로 일측 또는 양측으로 한쪽의 두 대상을 모두 덮을 것입니다. 검증된 떨림 점수를 사용하여 2회 연속 무작위 3개월 기간에 크로스오버 디자인으로 개별 환자 및 환자 그룹 간에 각 표적 자극의 효능을 연구합니다. 각 환자에서 가장 효과적인 대상에 대한 추가 지속적인 자극은 추가 6개월 후에 평가됩니다. 이것은 각 환자 내에서 그리고 환자 그룹 간에 두 표적에 대한 편향되지 않은 효능 데이터를 제공할 것입니다. 자극 효능은 수술 후 헬리컬 CT 스캔(4개의 전극 접점을 보여줌)과 확산 텐서 이미징/섬유 추적을 포함한 수술 전 MRI를 병합하여 정의된 정확한 표적 위치와 관련하여 평가됩니다. 이러한 고해상도 상관관계 데이터는 현재까지 전 세계적으로 소수의 행동 떨림 환자에게만 공개되었으며 향후 DBS 대상 지정을 지원하는 중요한 새 데이터를 추가할 것입니다. 인지 기능이 질병 또는 치료에 의해 변경되는지 여부에 대해서는 알려진 바가 거의 없기 때문에 효과적인 DBS 치료 전후에 신경심리학적 검사를 포함할 것입니다.

방법: i) 임상 평가 및 채점. 환자를 참여시키기 전에 완전한 임상 신경학적 검사, 머리/뇌(+/- 척추/척수)의 MRI, 실험실 검사 등을 포함하여 올바른 진단을 위해 철저히 평가되었습니다. 포함 검사는 포함 기준이 충족되고 제외 기준이 충족되지 않는지 확인합니다. 연구 검사에는 기준선에서 수행된 임상 검사 및 점수 매기기가 포함됩니다. 모. - 2. Random.per./6 끝 월-1년

모든 연구 방문에서 수행됨:

• Fahn-Tolosa-Marin 떨림 척도는 0-4점의 21개 항목을 포함하며, 0은 떨림/장애가 없음을 나타내고 4는 심각한 떨림(지속적이고 높은 진폭)/떨림으로 인해 작업을 수행할 수 없음을 나타냅니다. 항목 1-9는 얼굴, 혀, 목소리, 머리, 몸통 및 4가지 극단에 대한 떨림 점수입니다. 안면 휴식 떨림에 대해서만 채점하고, 혀, 머리 및 몸통 휴식, 자세 떨림, 사지 동작/의도 떨림에 대해서도 점수를 매깁니다. 항목 10-13은 손글씨, 오른손과 왼손으로 나선형 그리기, 정의된 지점 사이의 선 그리기를 테스트합니다. 항목 14는 하나의 플라스틱 컵에서 다른 컵으로 물을 붓는 것을 테스트하고 항목 15-21은 말하기, 음식 먹기(액체가 아님), 입으로 액체 가져오기, 위생, 옷 입기, 쓰기, 작업의 기능적 장애를 설명합니다.
• 본태떨림 척도(QUEST)의 삶의 질. 떨림 환자를 위해 특별히 개발된 30개 항목 설문지로 삶의 질, 떨림의 인지 및 감정적 측면을 평가합니다.
• 전체 질병 부담의 VAS(환자 평가). 시각적 아날로그 0-10센티미터 연속 척도, 환자가 전체 떨림 질병 부담을 평가하는 중증도에서 점수를 매깁니다.
• 병원 불안 및 우울증 척도. 7개의 불안 감정과 7개의 우울 감정 사이를 번갈아 가며 감정을 표현하는 14개의 항목이 포함된 잘 확립되고 검증된 자기 보고식 설문지입니다. 0-3 범위의 각 항목에 대한 점수. 컷오프 합계 점수는 각각 불안과 우울증의 임상적으로 중요한 증상에 대해 존재합니다.

또한 신경학적 검사를 완료합니다. 신경심리학적 검사는 기준선과 DBS 1년에 수행됩니다.

ii) 운영. 수술 전 축 방향 MRI 시퀀스(T2 강조 고속 스핀 에코, 확산 강조 스핀 에코 평면 이미징 및 3D 반전 준비 T1 강조 기울기 에코)는 수술 전날 3 Tesla MRI 스캐너에서 얻습니다. 작업. 국부 마취에서 CRW™ 정위 프레임(Radionics, MA, USA)을 정위 3D CT 스캔을 수행하기 전에 AC-PC 라인에 평행하게 장착합니다. MRI 및 CT 스캔은 iPlan™(버전 3.0 이상) 컴퓨터 보조 신경항법 시스템(BrainLAB, München, Germany)을 사용하여 병합되며, VIM 및 PSA에 대해 미리 정의된 정위 좌표를 기반으로 대상을 계획하는 데에도 사용됩니다. MRI 가시 STN 및 RN과의 관계. 궤적 각도는 VIM을 덮고 RN의 최대 직경 수준에서 STN의 약간 후방 및 내측으로 PSA에 들어가도록 선택됩니다. 안전을 보장하기 위해 궤적은 항상 혈관, 고랑 및 심실을 피하도록 계획됩니다. 미세 전극 기록(MER)은 수행되지 않습니다.

임상 시험 자극은 영구 사극 전극을 사용하여 PSA(Caudal Zona Incerta)에서 가장 꼬리가 높은 표적 위 8mm에서 2mm 단계로 4단계로 깨어 있는 환자에서 수행되며 양호한 떨림 억제가 확인되고 배치가 허용되는 경우 배치가 허용됩니다. 허용할 수 없는 부작용이 관찰되지 않았습니다. 전극 위치는 수술 전후 방사선 촬영을 사용하여 확인하고 전극을 두개골에 고정합니다. 정위 프레임을 제거한 후 전극을 쇄골하 또는 복부에 이식된 펄스 발생기에 연결합니다.

iii) 무작위화 기간/자극 치료. 환자의 절반은 무작위로 수술 후 0-3개월 동안 VIM 자극을 받은 다음 다음 3개월 동안 PSA 자극을 받도록 전환하고 나머지 절반은 처음 3개월 동안 PSA 자극을 받고 다음에는 VIM 자극을 받도록 합니다. 3 개월. 이 두 무작위화 기간 동안 펄스 폭은 60마이크로초 및 주파수 130Hz에서 일정하게 유지됩니다. 무작위화 기간 동안 전류는 3mA를 초과하지 않아야 합니다. 마지막 3개월의 무작위화 기간이 끝날 때 점수를 매긴 후, 추가 치료를 위해 부작용이 없거나/가능한 부작용 없이 최상의 떨림 감소를 나타내는 전극 접촉을 선택합니다. 수술 후 1년까지의 후속 조치 동안 자극 매개변수의 최적 조정을 위해 2회의 추가 방문이 있을 수 있습니다. 무작위화는 트론헤임에 있는 노르웨이 과학 기술 대학교의 응용 임상 연구 부서인 의학부에서 제공하는 웹 기반 프로그램을 통해 수행됩니다.

iv) 신경심리학적 검사. 잘 알려지고 검증된 신경심리학적 테스트의 표준 세트가 수술 전 및 수술 후 1년에 수행됩니다.