Una comparación controlada de dos objetivos de DBS para el temblor de acción de las extremidades superiores (Tremorstim)

El temblor se define como movimientos involuntarios rítmicos y oscilantes de una parte del cuerpo. El temblor de acción se produce cuando se activa una parte del cuerpo y clínicamente se observa con mayor frecuencia en el Temblor Esencial (idiopático), con una prevalencia general del 0,9 % y del 4,6 % en personas mayores de 65 años. Pero también puede ser el síntoma más incapacitante en muchas otras enfermedades neurológicas como la distonía, la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad de Parkinson (EP) avanzada y algunas ataxias espinocerebelosas/trastornos hereditarios con disfunción de las conexiones cerebelosas. La vía cerebelo-tálamo-cortical probablemente esté involucrada en todos los temblores. Sin embargo, los mecanismos exactos que interrumpen estas vías y producen temblor siguen siendo en gran parte desconocidos. El tracto cerebelo-talámico se origina en los núcleos cerebelosos (dentado, emboliforme y globoso), asciende y se cruza en la protuberancia y entra en el núcleo rojo (RN) en el mesencéfalo. La mayoría de las fibras se proyectan más hacia los núcleos talámicos ventrales: oral (VO) e intermedio (VIM). El área subtalámica posterior (PSA) es la región inferior a VO y VIM, dorsal y posterior al núcleo subtalámico (STN) y lateral a RN. Sus componentes principales son el núcleo llamado Zona Incerta (ZI) y el haz de fibras llamado radiación prelemniscal (RaPrl). Mientras que STN y RN son visibles en imágenes de resonancia magnética ponderadas en T2 estándar, el PSA solo se define indirectamente por estas estructuras circundantes. La clasificación y el diagnóstico diferencial de los trastornos del temblor de acción pueden ser difíciles, ya que, con raras excepciones, no existen pruebas de diagnóstico o biomarcadores confirmatorios para las formas de temblor primario. El diagnóstico diferencial de formas de temblor de acción primaria como ET, temblor distónico (DT) y temblor cerebeloso (CbT), por lo tanto, se basa principalmente en el examen clínico y la exclusión de enfermedades subyacentes que causan temblores de acción secundaria (como PD y MS). El temblor de acción se divide en postural (cuando se mantiene una posición) o cinético (cuando se realiza un movimiento). Se deben evaluar otros hallazgos neurológicos (distonía, signos cerebelosos, piramidales, parkinsonianos, neuropáticos) y signos sistémicos. El estudio de diagnóstico complementario incluye resonancia magnética en todos los casos para mostrar/excluir lesiones que causan temblores, como infartos, placas de esclerosis múltiple u otras enfermedades inflamatorias, atrofia cerebelosa o atrofia o cambios de señales patológicas a lo largo de los circuitos cerebelo-tálamo-corticales, incluidos los ganglios basales. El escáner DAT (131I-FP-CIT SPECT) del transportador de dopamina (DAT) muestra una unión reducida en el cuerpo estriado en la EP y otros trastornos parkinsonianos degenerativos, pero no en la ET, la DT o la TCC. Se realiza en todos los pacientes que presentan temblor de reposo u otros signos parkinsonianos. También se realizan las pruebas de laboratorio necesarias de sangre (+/- LCR y orina). El tratamiento médico disponible para los trastornos de temblor de acción primarios (y la mayoría de los secundarios) es solo sintomático. Los dos fármacos más utilizados para la TE, el betabloqueante no selectivo propranolol y el anticonvulsivo primidona recibieron una recomendación de nivel A de eficacia por parte de la Academia Estadounidense de Neurología en 2005. Esto se basó principalmente en estudios pequeños y a corto plazo (3 a 6 semanas), que mostraron una reducción promedio del temblor de aproximadamente 50 a 60 % en aproximadamente el 50 % de los pacientes. No se han realizado estudios controlados a largo plazo, pero los estudios abiertos indican el desarrollo de tolerancia y un efecto reducido en un 10-15%. Se ha proporcionado evidencia de nivel B de un efecto probable a otros betabloqueantes (atenolol, sotalol) y los antiepilépticos alprazolam, topiramato y gabapentina. No se han realizado estudios sistemáticos para otros temblores como los temblores distónicos o cerebelosos. Por lo tanto, para estos pacientes no existen medicamentos con eficacia establecida, excepto las inyecciones intramusculares de toxina botulínica para el temblor de cabeza distónico.

La estimulación cerebral profunda (DBS) del Nucleus Ventralis Intermedius del tálamo (VIM) todavía se considera el objetivo de elección para los pacientes con temblor de acción incapacitante en la mayoría de los centros. Los estudios abiertos, en su mayoría a corto plazo, de VIM-DBS en ET han informado una reducción de hasta el 80-90% del temblor de acción, pero la experiencia clínica y los estudios a largo plazo muestran que la pérdida gradual del control del temblor durante meses y años ocurre en muchos pacientes No se utilizaron evaluadores enmascarados, excepto en un estudio. El problema denominado "desarrollo de tolerancia" a la estimulación se enfatiza en revisiones recientes y limita claramente el beneficio funcional a largo plazo de VIM-DBS. VIM-DBS también tiende a ser menos eficaz en el temblor proximal, que suele ser el síntoma más grave. Debido a que VIM no se puede delinear claramente en MRI o mapear usando grabaciones de microelectrodos, la orientación emplea el uso de coordenadas estereotáxicas estándar. La definición de estos varía entre los centros. Se definen en relación con la línea intercomisural (ICL). La colocación final del electrodo se decide después de las pruebas clínicas peroperatorias del efecto sobre el temblor y los efectos secundarios en el paciente despierto. La estimulación VIM bilateral está asociada con una tasa relativamente alta de efectos secundarios. En un metaanálisis de 430 pacientes, el 19 % tenía parestesias, el 9 % disartria, el 7 % dolor de cabeza y el 6 % inestabilidad o dificultad para caminar. Por lo tanto, muchos centros ofrecen solo estimulación unilateral a la mayoría de los pacientes, incluso si tienen temblor bilateral. Las limitaciones de la estimulación VIM han llevado a un renovado interés en explorar el PSA como alternativa. Las series de casos de etiqueta abierta de varios centros indican mejores resultados con PSA-DBS que con VIM-DBS, particularmente en la reducción del temblor cinético, incluido el temblor del brazo proximal y el temblor de intención. El área objetivo dentro del PSA varía entre los centros. Plaha et al informaron los resultados del seguimiento ciego de 1 año de la estimulación bilateral del ZI caudal en 5 pacientes con temblor PD y 13 pacientes con temblores de acción de una variedad de enfermedades (ET, MS, CbT, DT, temblor de Holmes) . La mejoría promedio del temblor postural/de acción fue del 88 % y del temblor de reposo del 95 %. En los pacientes con EM, mejoraron tanto el temblor proximal severo del brazo como la ataxia troncal y el temblor severo de la cabeza y el cuello. No hubo una disminución significativa de la eficacia clínica o un cambio significativo en los parámetros de estimulación durante los seguimientos en serie, pero se observaron algunos efectos secundarios en algunos pacientes debido a electrodos mal colocados o edema. Blomstedt et al informaron resultados de PSA-DBS en 21 pacientes con ET (la mayoría unilateral), logrando en promedio una reducción del temblor del 95 % y una mejora funcional del 87 % en el brazo contralateral. Se observó disfasia expresiva leve y transitoria en ocho pacientes. En resumen, los efectos secundarios más frecuentes informados en las series de PSA-DBS son parestesias, disartria, desequilibrio y visión borrosa y, por lo tanto, similares a los observados con VIM-DBS, pero se informa que son leves y transitorios en casi todos los pacientes. Hasta el momento no se ha informado una comparación controlada de la eficacia y la seguridad entre la estimulación de los dos objetivos. Con respecto a la ICL, los objetivos para PSA utilizados en los estudios anteriores fueron 10-14 mm lateral, 6-7,5 mm posterior al punto medio del ICL, y 2-4 mm inferior. Pocos autores han estudiado diferentes dianas en los mismos pacientes. Herzog et al compararon la estimulación con los contactos del electrodo superior al nivel del tálamo y con los contactos inferiores 1,5 mm por debajo de la ICL en 21 pacientes con temblor ET o MS. Los resultados favorecieron a los contactos por debajo de la ICL.

Para superar las limitaciones del método estándar actual para tratar los temblores de acción severos con VIM-DBS, estamos realizando un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado y comparativo de VIM-DBS versus PSA-DBS en pacientes con temblor de acción incapacitante. Implantaremos un electrodo cuadripolar (cada contacto de 1,5 mm, interespacio de 0,5 mm) de modo que cubra ambos objetivos en un lado, de forma unilateral o bilateral según se indique clínicamente. La eficacia de estimular cada objetivo se estudiará en pacientes individuales y entre grupos de pacientes en un diseño cruzado, en dos períodos aleatorios consecutivos de 3 meses, mediante el uso de puntuaciones de temblor validadas. La estimulación continua adicional del objetivo más efectivo en cada paciente se evaluará después de otros 6 meses. Esto proporcionará datos de eficacia imparciales sobre los dos objetivos, tanto dentro de cada paciente como entre grupos de pacientes. La eficacia de la estimulación también se evaluará en relación con la ubicación exacta del objetivo, definida por la combinación de una tomografía computarizada helicoidal posoperatoria (que muestra los cuatro contactos de los electrodos), con una resonancia magnética preoperatoria, que incluye imágenes de tensor de difusión/seguimiento de fibra. Estos datos de correlación de alta resolución hasta la fecha solo se han publicado en unos pocos pacientes con temblor de acción en todo el mundo y agregarán nuevos datos importantes para ayudar a la orientación de DBS en el futuro. Dado que se sabe poco acerca de si las funciones cognitivas se ven alteradas por la enfermedad o el tratamiento, incluiremos pruebas neuropsicológicas antes y después del tratamiento efectivo de DBS.

Métodos: i) Evaluación clínica y puntuación. Antes de que los pacientes sean invitados a participar, han sido evaluados exhaustivamente para un diagnóstico correcto, incluido un examen neurológico clínico completo, resonancia magnética de la cabeza/cerebro (+/- columna vertebral/médula espinal), pruebas de laboratorio, etc. El examen de inclusión asegura que se cumplan los criterios de inclusión y que no se cumpla ninguno de los criterios de exclusión. Los exámenes del estudio incluyen el examen clínico y la puntuación realizada al inicio - al final del 1. Random.per./3 mes. - final de 2. Random.per./6 mes- 1 año

Realizado en todas las visitas del estudio:

• La escala de temblor de Fahn-Tolosa-Marin contiene 21 ítems puntuados de 0 a 4, donde 0 indica ausencia de temblor/discapacidad y 4 temblor severo (constante, de gran amplitud)/incapacidad para realizar una tarea debido al temblor. Ítem ​​1-9 puntúa temblor para cara, lengua, voz, cabeza, tronco y los cuatro extremos. Solo se puntúa el temblor en reposo de la cara, el temblor en reposo de la lengua, la cabeza y el tronco y el temblor postural, y también se puntúa el temblor de acción/intención de las extremidades. Los ítems 10-13 evalúan la escritura a mano y el dibujo en espiral con la mano derecha e izquierda, y el dibujo de líneas entre puntos definidos. El ítem 14 prueba verter agua de un vaso de plástico al otro, y los ítems 15-21 describen la incapacidad funcional para hablar, alimentarse (no líquidos), llevar líquidos a la boca, higiene, vestirse, escribir, trabajar.
• Calidad de vida en Essential Tremorscale (QUEST). Un cuestionario de 30 ítems desarrollado específicamente para pacientes con temblor, que evalúa la calidad de vida, los aspectos cognitivos y emocionales del temblor.
• EVA de Carga Global de Enfermedad (paciente evaluado). Escala continua analógica visual de 0-10 centímetros, en la que el paciente puntúa a qué gravedad evalúa la carga global de la enfermedad del temblor.
• La Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria. Un cuestionario de autoinforme bien establecido y validado que contiene 14 ítems que expresan emociones, alternando entre 7 emociones de ansiedad y 7 de depresión. Puntuaciones para cada elemento que van de 0-3. Existen puntajes de suma de corte para síntomas clínicamente significativos de ansiedad y depresión, respectivamente.

Además, examen neurológico completo. y las pruebas neuropsicológicas se realizan al inicio y al año de DBS.

ii) Operación. Las secuencias de resonancia magnética axial preoperatoria (imágenes planas de eco de espín ponderadas en T2, eco de espín ponderadas en difusión y eco de gradiente ponderado en T1 preparado por inversión 3D) se obtendrán en un escáner de resonancia magnética de 3 Tesla el día antes de la operación. En anestesia local, se monta un marco estereotáctico CRW™ (Radionics, MA, EE. UU.), colocado en paralelo a la línea AC-PC, antes de realizar una tomografía computarizada 3D estereotáctica. Las exploraciones MRI y CT se fusionan usando el sistema de neuronavegación asistido por computadora iPlan™ (versión 3.0 o posterior) (BrainLAB, München, Alemania), que también se usa para planificar los objetivos en base a coordenadas estereotácticas predefinidas para VIM y PSA, refinadas según a la relación con el STN y RN visibles por resonancia magnética. El ángulo de trayectoria se elegirá para cubrir VIM y entrar en PSA ligeramente posterior y medial a STN, al nivel del diámetro máximo de RN. Para garantizar la seguridad, las trayectorias siempre se planifican para evitar vasos, surcos y ventrículos. No se realizarán grabaciones de microelectrodos (MER).

La estimulación de la prueba clínica se realizará en el paciente despierto, en cuatro pasos de 2 mm, desde 8 mm por encima del objetivo más caudal en el PSA (Caudal Zona Incerta) utilizando el electrodo cuadripolar permanente, y se aceptará la colocación si se confirma una buena supresión del temblor y no se observaron efectos secundarios inaceptables. La posición de los electrodos se comprueba mediante radiografía perioperatoria y los electrodos se fijan al cráneo. Después de retirar el marco estereotáctico, los electrodos se conectan a un generador de impulsos implantado en la región subclavicular o abdominal.

iii) Períodos de aleatorización/tratamiento de estimulación. La mitad de los pacientes se aleatorizan para recibir estimulación con VIM de 0 a 3 meses después de la cirugía y luego se cambia para recibir estimulación con PSA durante los siguientes 3 meses, y la otra mitad para recibir estimulación con PSA los primeros tres meses y estimulación con VIM los siguientes. 3 meses. Durante estos dos períodos de aleatorización, el ancho del pulso se mantendrá constante en 60 microsegundos y una frecuencia de 130 Hz, modo monopolar (modo bipolar solo si el monopolar produce efectos secundarios intolerables). La corriente no debe exceder los 3 mA durante los períodos de aleatorización. Después de puntuar al final del último período de aleatorización de 3 meses, se elige el contacto del electrodo que produce la mejor reducción del temblor sin o con efectos secundarios menores/posibles para un tratamiento adicional. Durante el seguimiento hasta 1 año después de la operación, puede haber 2 visitas adicionales para un ajuste óptimo de los parámetros de estimulación. La aleatorización se realiza a través de un programa basado en la web proporcionado por la Facultad de Medicina, unidad de Investigación Clínica Aplicada de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología, Trondheim.

iv) Exámenes neuropsicológicos. Se realizará un conjunto estándar de pruebas neuropsicológicas reconocidas y validadas antes de la operación y 1 año después de la operación.