Une comparaison contrôlée de deux cibles DBS pour le tremblement d'action des membres supérieurs (Tremorstim)

Le tremblement est défini comme des mouvements involontaires rythmiques et oscillants d'une partie du corps. Le tremblement d'action survient lorsqu'une partie du corps est activée et est cliniquement le plus fréquemment observé dans le tremblement essentiel (idiopathique) (TE), avec une prévalence globale de 0,9 % et de 4,6 % chez les personnes de plus de 65 ans. Mais il peut également être le symptôme le plus invalidant de nombreuses autres maladies neurologiques telles que la dystonie, la sclérose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson (MP) avancée et certaines ataxies spino-cérébelleuses/troubles héréditaires avec dysfonctionnement des connexions cérébelleuses. La voie cérébello-thalamo-corticale est probablement impliquée dans tous les tremblements. Les mécanismes exacts qui perturbent ces voies et produisent des tremblements restent cependant largement inconnus. Le tractus cérébello-thalamique prend sa source dans les noyaux cérébelleux (denté, emboliforme et globuleux), monte et se croise dans le pont et pénètre dans le noyau rouge (RN) dans le mésencéphale. La plupart des fibres se projettent plus loin vers les noyaux thalamiques ventraux - oralis (VO) et intermedius (VIM). La zone sous-thalamique postérieure (PSA) est la région inférieure à VO et VIM, dorsale et postérieure au noyau sous-thalamique (STN) et latérale à RN. Ses principaux composants sont le noyau appelé Zona Incerta (ZI) et le faisceau de fibres appelé le rayonnement prélemniscal (RaPrl). Alors que STN et RN sont visibles sur les IRM standard pondérées en T2, le PSA n'est défini qu'indirectement par ces structures environnantes. La classification et le diagnostic différentiel des troubles du tremblement d'action peuvent être difficiles, car à de rares exceptions près, il n'existe pas de tests diagnostiques confirmatifs ou de biomarqueurs pour les formes de tremblement primaires. Le diagnostic différentiel des formes de tremblement d'action primaire telles que ET, tremblement dystonique (DT) et tremblement cérébelleux (CbT), repose donc principalement sur l'examen clinique et l'exclusion des maladies sous-jacentes provoquant des tremblements d'action secondaire (telles que PD et MS). Le tremblement d'action est divisé en tremblement postural (lorsqu'une position est maintenue) ou cinétique (lorsqu'un mouvement est effectué). D'autres signes neurologiques (dystonie, signes cérébelleux, pyramidaux, parkinsoniens, neuropathiques) et systémiques doivent être évalués. Le bilan diagnostique supplémentaire comprend l'IRM dans tous les cas pour montrer/exclure les lésions provoquant des tremblements telles que les infarctus, les plaques de SEP ou d'autres maladies inflammatoires, l'atrophie cérébelleuse ou l'atrophie ou les changements de signaux pathologiques le long des circuits cérébello-thalamo-corticaux, y compris les ganglions de la base. Le DAT-scan (131I-FP-CIT SPECT) du transporteur de la dopamine (DAT) montre une liaison réduite dans le striatum dans la MP et d'autres troubles parkinsoniens dégénératifs, mais pas dans l'ET, le DT ou le CbT. Elle est pratiquée chez tous les patients présentant des tremblements de repos ou d'autres signes parkinsoniens. Les tests de laboratoire nécessaires sur le sang (+/- LCR et urine) sont également effectués. Les traitements médicaux disponibles pour les troubles du tremblement d'action primaire (et la plupart des secondaires) ne sont que symptomatiques. Les deux médicaments les plus couramment utilisés pour la TE, le propranolol bêta-bloquant non sélectif et la primidone anticonvulsivante, ont tous deux reçu une recommandation d'efficacité de niveau A par l'American Academy of Neurology en 2005. Ceci était basé sur des études principalement de petite taille et à court terme (3 à 6 semaines), montrant une réduction moyenne des tremblements d'environ 50 à 60 % chez environ 50 % des patients. Aucune étude contrôlée à long terme n'a été réalisée, mais des études en ouvert indiquent le développement d'une tolérance et un effet réduit chez 10 à 15 %. Des preuves de niveau B d'un effet probable ont été données aux autres bêta-bloquants (aténolol, sotalol) et aux antiépileptiques alprazolam, topiramate et gabapentine. Il n'y a pas eu d'études systématiques pour d'autres tremblements comme les tremblements dystoniques ou cérébelleux. Ainsi, pour ces patients, il n'existe pas de médicaments à l'efficacité établie, à l'exception des injections intramusculaires de toxine botulique pour le tremblement dystonique de la tête.

La stimulation cérébrale profonde (DBS) du Nucleus Ventralis Intermedius du thalamus (VIM) est toujours considérée comme la cible de choix pour les patients présentant un tremblement d'action invalidant dans la plupart des centres. Des études ouvertes, principalement à court terme, sur le VIM-DBS dans l'ET ont rapporté jusqu'à 80 à 90 % de réduction du tremblement d'action, mais l'expérience clinique à long terme et les études montrent qu'une perte progressive du contrôle du tremblement au fil des mois et des années se produit dans de nombreux cas. les patients. Les évaluateurs masqués n'ont pas été utilisés, sauf pour une étude. Le problème appelé "développement de la tolérance" à la stimulation, est souligné dans des revues récentes et limite clairement le bénéfice fonctionnel à long terme du VIM-DBS. Le VIM-DBS a également tendance à être moins efficace sur le tremblement proximal, qui est souvent le symptôme le plus grave. Étant donné que le VIM ne peut pas être clairement décrit sur l'IRM ou cartographié à l'aide d'enregistrements de microélectrodes, le ciblage utilise l'utilisation de coordonnées stéréotaxiques standard. La définition de celles-ci varie selon les centres. Ils sont définis par rapport à la ligne intercommissurale (LCI). Le placement définitif de l'électrode est décidé après des tests cliniques peropératoires d'effet sur les tremblements et les effets secondaires chez le patient éveillé. La stimulation VIM bilatérale est associée à un taux relativement élevé d'effets secondaires. Dans une méta-analyse de 430 patients, 19 % avaient des paresthésies, 9 % une dysarthrie, 7 % des maux de tête et 6 % des instabilités ou des difficultés de marche. Par conséquent, de nombreux centres n'offrent qu'une stimulation unilatérale à la plupart des patients, même s'ils présentent des tremblements bilatéraux. Les limites de la stimulation VIM ont conduit à un regain d'intérêt pour l'exploration du PSA comme alternative. Des séries de cas en ouvert de plusieurs centres indiquent de meilleurs résultats avec le PSA-DBS que le VIM-DBS, en particulier pour réduire les tremblements cinétiques, y compris les tremblements proximaux du bras et les tremblements intentionnels. La zone ciblée au sein du PSA varie selon les centres. Plaha et al ont rapporté les résultats d'un suivi en aveugle d'un an de la stimulation bilatérale du ZI caudal chez 5 patients présentant un tremblement de la MP et 13 patients présentant des tremblements d'action d'une gamme de maladies (ET, MS, CbT, DT, tremblement de Holmes) . L'amélioration moyenne du tremblement postural/d'action était de 88 % et du tremblement de repos de 95 %. Chez les patients atteints de SEP, les tremblements proximaux sévères du bras, l'ataxie du tronc et les tremblements sévères de la tête et du cou se sont améliorés. Il n'y a pas eu de baisse significative de l'efficacité clinique ou de changement significatif des paramètres de stimulation au cours des suivis en série, mais certains effets secondaires ont été observés chez quelques patients en raison d'électrodes mal placées ou d'œdème. Blomstedt et al ont rapporté les résultats du PSA-DBS chez 21 patients atteints de TE (la plupart unilatérale), obtenant en moyenne une réduction des tremblements de 95 % et une amélioration fonctionnelle de 87 % dans le bras controlatéral. Une dysphasie expressive légère et transitoire a été observée chez huit patients. En résumé, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans la série PSA-DBS sont les paresthésies, la dysarthrie, le déséquilibre et la vision floue, et donc similaires à ceux observés avec le VIM-DBS, mais sont systématiquement signalés comme étant légers et transitoires chez presque tous les patients. Jusqu'à présent, aucune comparaison contrôlée de l'efficacité et de l'innocuité entre la stimulation des deux cibles n'a été rapportée. En ce qui concerne l'ICL, les cibles de PSA utilisées dans les études ci-dessus étaient de 10 à 14 mm latéralement, de 6 à 7,5 mm en arrière du point médian. de l'ICL, et 2-4 mm inférieur. Peu d'auteurs ont étudié différentes cibles chez les mêmes patients. Herzog et al ont comparé la stimulation avec les contacts de l'électrode supérieure au niveau thalamique et avec les contacts inférieurs à 1,5 mm en dessous de l'ICL chez 21 patients atteints d'ET ou de MS-tremblement. Les résultats ont favorisé les contacts en dessous de l'ICL.

Pour surmonter les limites de la méthode standard actuelle de traitement des tremblements d'action sévères avec VIM-DBS, nous réalisons une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée et comparative de VIM-DBS par rapport à PSA-DBS chez des patients présentant un tremblement d'action invalidant. Nous implanterons une électrode quadripolaire (chaque contact 1,5 mm, espacement 0,5 mm) de sorte qu'elle couvre les deux cibles d'un côté, unilatéralement ou bilatéralement comme indiqué cliniquement. L'efficacité de la stimulation de chaque cible sera étudiée chez des patients individuels et entre des groupes de patients dans une conception croisée, sur deux périodes consécutives randomisées de 3 mois, à l'aide de scores de tremblement validés. Une stimulation continue supplémentaire de la cible la plus efficace chez chaque patient sera évaluée après 6 mois supplémentaires. Cela fournira des données d'efficacité impartiales sur les deux cibles, à la fois au sein de chaque patient et entre les groupes de patients. L'efficacité de la stimulation sera également évaluée par rapport à la localisation exacte de la cible, définie en fusionnant le scanner hélicoïdal post-opératoire (qui montre les quatre contacts d'électrodes), avec l'IRM pré-opératoire, y compris l'imagerie du tenseur de diffusion/le suivi des fibres. De telles données de corrélation à haute résolution n'ont à ce jour été publiées que chez quelques patients atteints de tremblements d'action dans le monde et ajouteront de nouvelles données importantes pour faciliter le ciblage DBS à l'avenir. Comme on ne sait pas si les fonctions cognitives sont altérées par la maladie ou le traitement, nous inclurons des tests neuropsychologiques avant et après un traitement efficace par SCP.

Méthodes : i) Évaluation clinique et notation. Avant que les patients ne soient invités à participer, ils ont été soigneusement évalués pour un diagnostic correct, y compris un examen neurologique clinique complet, une IRM de la tête/du cerveau (+/- colonne vertébrale/moelle épinière), des tests de laboratoire, etc. L'examen d'inclusion garantit que les critères d'inclusion sont remplis et qu'aucun des critères d'exclusion n'est rempli. Les examens de l'étude comprennent un examen clinique et une notation effectuée au départ - fin de 1. Random.per./3 mois. - fin de 2. Aléatoire.par./6 mois- 1 an

Effectué à toutes les visites d'étude :

• L'échelle de tremblement de Fahn-Tolosa-Marin contient 21 éléments notés de 0 à 4, 0 indiquant l'absence de tremblement/incapacité et 4 tremblement grave (constant, amplitude élevée)/incapacité à effectuer une tâche en raison d'un tremblement. Les points 1 à 9 évaluent le tremblement du visage, de la langue, de la voix, de la tête, du tronc et des quatre extrémités. Pour le visage seul, le tremblement de repos est noté, pour le repos de la langue, de la tête et du tronc et le tremblement postural, et pour les extrémités, le tremblement d'action/d'intention est également noté. Les items 10 à 13 testent l'écriture manuscrite, le dessin en spirale avec la main droite et la main gauche et le dessin au trait entre des points définis. L'item 14 teste le versement d'eau d'un gobelet en plastique à l'autre, et l'item 15-21 décrit l'incapacité fonctionnelle de parler, de se nourrir (pas de liquides), de porter des liquides à la bouche, d'hygiène, de s'habiller, d'écrire, de travailler.
• Qualité de vie dans l'échelle des tremblements essentiels (QUEST). Un questionnaire de 30 items développé spécifiquement pour les patients souffrant de tremblements, évaluant la qualité de vie, les aspects cognitifs et émotionnels du tremblement.
• EVA de Global Disease Burden (évalué par le patient). Échelle continue visuelle analogique de 0 à 10 centimètres, sur laquelle le patient note à quelle gravité il évalue le fardeau global de la maladie liée aux tremblements.
• L'échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital. Un questionnaire d'auto-évaluation bien établi et validé qui contient 14 items exprimant des émotions, alternant entre 7 émotions d'anxiété et 7 de dépression. Scores pour chaque élément allant de 0 à 3. Il existe des scores seuils pour les symptômes cliniquement significatifs d'anxiété et de dépression, respectivement.

De plus, examen neurologique complet. et des tests neuropsychologiques sont effectués au départ et à 1 an de DBS.

ii) Fonctionnement. Les séquences préopératoires d'IRM axiale (imagerie en écho de spin rapide pondérée en T2, imagerie en écho planaire en écho de spin pondérée en diffusion et écho de gradient pondéré en T1 préparé par inversion 3D) seront obtenues sur un scanner IRM 3 Tesla la veille de l'intervention. opération. En anesthésie locale, un cadre stéréotaxique CRW™ (Radionics, MA, USA) est monté, placé parallèlement à la ligne AC-PC, avant d'effectuer une tomodensitométrie 3D stéréotaxique. Les scans IRM et CT sont fusionnés à l'aide du système de neuronavigation assisté par ordinateur iPlan™ (version 3.0 ou ultérieure) (BrainLAB, München, Allemagne), qui est également utilisé pour planifier les cibles en fonction de coordonnées stéréotaxiques prédéfinies pour VIM et PSA, affinées selon à la relation avec le STN et le RN visibles par IRM. L'angle de trajectoire sera choisi pour couvrir VIM et entrer PSA légèrement en arrière et en dedans de STN, au niveau du diamètre maximal de RN. Pour assurer la sécurité, les trajectoires sont toujours planifiées pour éviter les vaisseaux, les sillons et les ventricules. Les enregistrements de microélectrodes (MER) ne seront pas effectués.

La stimulation du test clinique sera effectuée chez le patient éveillé, à quatre pas de 2 mm, à partir de 8 mm au-dessus de la cible la plus caudale dans le PSA (Caudal Zona Incerta) en utilisant l'électrode quadripolaire permanente, et le placement accepté si une bonne suppression des tremblements est confirmée et aucun effet secondaire inacceptable observé. La position des électrodes est vérifiée à l'aide d'une radiographie périopératoire et les électrodes fixées au crâne. Après retrait du cadre stéréotaxique, les électrodes sont connectées à un générateur d'impulsions implanté dans la région sous-claviculaire ou abdominale.

iii) Périodes de randomisation/traitement de stimulation. La moitié des patients sont randomisés pour recevoir une stimulation VIM de 0 à 3 mois après la chirurgie, puis passer à la stimulation PSA pendant les 3 mois suivants, et l'autre moitié pour recevoir la stimulation PSA les trois premiers mois et la stimulation VIM le suivant. 3 mois. Pendant ces deux périodes de randomisation, la largeur d'impulsion sera maintenue constante à 60 microsecondes et la fréquence à 130 Hz, mode monopolaire (mode bipolaire uniquement si le mode monopolaire entraîne des effets secondaires intolérables). Le courant ne doit pas dépasser 3 mA pendant les périodes de randomisation. Après avoir noté à la fin de la dernière période de randomisation de 3 mois, le contact d'électrode donnant la meilleure réduction de tremblement avec aucun ou seulement des effets secondaires mineurs/possibles est choisi pour un traitement ultérieur. Pendant le suivi jusqu'à 1 an après l'opération, il peut y avoir 2 visites supplémentaires pour un ajustement optimal des paramètres de stimulation. La randomisation est effectuée par le biais d'un programme en ligne fourni par la Faculté de médecine, unité de recherche clinique appliquée de l'Université norvégienne des sciences et technologies de Trondheim.

iv) Examens neuropsychologiques. Un ensemble standard de tests neuropsychologiques bien connus et validés sera effectué avant l'opération et 1 an après l'opération.