上肢動作振戦の 2 つの DBS ターゲットの制御された比較 (Tremorstim)

振戦は、身体部分のリズミカルで振動する不随意運動として定義されます。 行動振戦は、体の一部が活性化されたときに発生し、臨床的に最も頻繁に本態性 (特発性) 振戦 (ET) で見られ、全体の有病率は 0.9%、65 歳以上の人では 4.6% です。 しかし、ジストニア、多発性硬化症 (MS)、進行性パーキンソン病 (PD)、および小脳接続の機能障害を伴う一部の脊髄小脳性運動失調症/遺伝性疾患など、他の多くの神経疾患において最も障害を引き起こす症状でもあります。 小脳 - 視床 - 皮質経路は、おそらくすべての振戦に関与しています。 しかし、これらの経路を妨害して振戦を引き起こす正確なメカニズムは、ほとんどわかっていません。 小脳視床路は小脳核（歯状核、塞栓状核、球状核）から始まり、橋を上って交差し、中脳の赤核（RN）に入ります。 ほとんどの繊維は、腹側の視床核 - 口腔 (VO) および中間体 (VIM) にさらに突き出ています。 後部視床下領域 (PSA) は、VO および VIM の下位、視床下核 (STN) の背側および後部、および RN の外側の領域です。 その主な構成要素は、無核帯 (ZI) と呼ばれる核と、前膜放射 (RaPrl) と呼ばれる繊維束です。 STN と RN は標準の T2 強調 MRI スキャンで見えるのに対し、PSA はこれらの周囲の構造によって間接的に定義されるだけです。 まれな例外を除いて、一次振戦形態の確認診断テストまたはバイオマーカーがないため、行動振戦障害の分類および鑑別診断は困難な場合があります。 したがって、ET、筋緊張性振戦（DT）、小脳性振戦（CbT）などの一次活動性振戦の鑑別診断は、主に臨床検査と二次活動性振戦（PDやMSなど）を引き起こす基礎疾患の除外に依存しています。 行動振戦は、姿勢（姿勢を維持するとき）と運動（動きをするとき）に分けられます。 他の神経学的所見 (ジストニア、小脳、錐体、パーキンソン病、神経因性徴候)、および全身徴候を評価する必要があります。 補足的な診断精密検査には、脳梗塞、多発性硬化症斑または他の炎症性疾患、小脳萎縮、または大脳基底核を含む小脳視床皮質回路に沿った萎縮または病理学的信号の変化などの振戦の原因となる病変を表示/除外するすべての場合の MRI が含まれます。 ドーパミン トランスポーター (DAT) の DAT スキャン (131I-FP-CIT SPECT) は、PD およびその他の変性パーキンソン病の線条体での結合の減少を示しますが、ET、DT、または CbT ではそうではありません。 安静時振戦またはその他のパーキンソン病の徴候があるすべての患者に実施されます。 必要な血液検査 (+/- CSF および尿) も行われます。 一次（およびほとんどの二次）作用性振戦障害に利用できる医学的治療は、対症療法のみです。 ET に最も一般的に使用されている 2 つの薬、非選択的ベータ遮断薬であるプロプラノロールと抗けいれん薬のプリミドンは、2005 年に米国神経学会によって有効性のレベル A の推奨を受けました。 これは主に小規模で短期間の研究 (3 ～ 6 週間) に基づいており、約 50% の患者で平均約 50 ～ 60% の振戦の減少が見られました。 制御された長期研究は実施されていませんが、非盲検研究では、耐性の発生と 10 ～ 15% の効果の低下が示されています。 他のβ遮断薬（アテノロール、ソタロール）および抗てんかん薬のアルプラゾラム、トピラメート、ガバペンチンには、おそらく効果があるというレベルBの証拠が示されています。 ジストニア性振戦や小脳性振戦などの他の振戦については、体系的な研究は行われていません。 したがって、これらの患者には、ジストニア性頭部振戦に対する筋肉内ボツリヌス毒素注射を除いて、有効性が確立された薬物療法は存在しません。

視床の中間腹側核 (VIM) の脳深部刺激療法 (DBS) は、ほとんどのセンターで動作振戦を無効にする患者にとって、依然として選択の対象と見なされています。 ET における VIM-DBS の非盲検、主に短期間の研究では、動作時の振戦が最大 80 ～ 90% 減少したことが報告されていますが、長期の臨床経験と研究では、多くの患者で数か月から数年にわたって振戦の制御が徐々に失われることが示されています。忍耐。 1 つの研究を除いて、マスクされた評価者は使用されませんでした。 刺激に対する「耐性の発達」と呼ばれる問題は、最近のレビューで強調されており、VIM-DBS の機能的な長期的利益を明らかに制限しています。 また、VIM-DBS は、しばしば最も深刻な症状である近位部振戦に対しても効果が低い傾向があります。 VIM は MRI で明確に概説したり、微小電極記録を使用してマッピングしたりすることができないため、標準的な定位座標を使用してターゲットを設定します。これらの定義はセンターによって異なります。 それらは交連間線 (ICL) に関連して定義されます。 電極の最終的な配置は、覚醒している患者の振戦および副作用に対する術中臨床試験の後に決定されます。 両側 VIM 刺激は、比較的高い率の副作用に関連付けられています。 430 人の患者のメタ分析では、19% が感覚異常、9% が構音障害、7% が頭痛、6% が不安定または歩行困難でした。 したがって、多くのセンターでは、両側性振戦がある場合でも、ほとんどの患者に片側刺激のみを提供しています。 VIM 刺激の制限により、代替手段として PSA を調査することに新たな関心が寄せられています。 いくつかのセンターからの非盲検症例シリーズは、VIM-DBS よりも PSA-DBS の方が優れた結果を示しており、特に近位腕の振戦や意図振戦などの運動性振戦の軽減において顕著です。 PSA 内の対象領域はセンターによって異なります。 Plaha et al は、PD 振戦の 5 人の患者、およびさまざまな疾患 (ET、MS、CbT、DT、ホームズ振戦) による動作振戦の 13 人の患者における尾側 ZI の両側刺激の盲検化された 1 年間の追跡調査の結果を報告しました。 . 姿勢/動作振戦の平均改善率は 88%、安静時の振戦は 95% でした。 MS 患者では、重度の近位腕振戦、体幹運動失調、および重度の頭頸部振戦の両方が改善されました。 一連のフォローアップ中に、臨床効果の有意な低下や刺激パラメータの有意な変化はありませんでしたが、電極の誤配置または浮腫により、少数の患者に副作用が見られました. Blomstedt らは、21 人の ET 患者 (ほとんどが片側性) における PSA-DBS の結果を報告し、対側腕で平均 95% の振戦軽減と 87% の機能改善を達成しました。 一過性の軽度の表現性失語症が 8 人の患者で観察されました。 要約すると、PSA-DBS シリーズで報告されている最も頻繁な副作用は、感覚異常、構音障害、平衡障害、視力障害であり、VIM-DBS で観察されるものと類似していますが、ほぼすべての患者で軽度で一過性であると一貫して報告されています。 これまでのところ、2 つの標的の刺激間の有効性と安全性の対照比較は報告されていません。 ICL の 2 ～ 4 mm 下方。 同じ患者で異なるターゲットを研究した著者はほとんどいません。 Herzogらは、ETまたはMS-振戦を有する21人の患者において、視床レベルに接触する上部電極と、ICLの1.5mm下にある下部電極との刺激を比較しました。 結果は、ICL より下の連絡先を支持しました。

VIM-DBS を使用して重度の動作振戦を治療する今日の標準的な方法の限界を克服するために、動作振戦を無効にする患者における VIM-DBS と PSA-DBS の二重盲検、無作為化、制御および比較研究を行っています。 臨床的に示されているように、片側または両側で両方のターゲットをカバーするように、1 つの四極電極 (各接触 1.5 mm、間隔 0.5 mm) を埋め込みます。 各標的を刺激する有効性は、検証済みの振戦スコアを使用して、2 回連続して無作為化された 3 か月間で、クロスオーバー デザインの個々の患者および患者グループ間で研究されます。 各患者の最も効果的な標的へのさらなる継続的な刺激は、さらに6か月後に評価されます。 これにより、各患者内および患者グループ間の両方で、2 つのターゲットに関する偏りのない有効性データが提供されます。 刺激の有効性は、手術後のヘリカル CT スキャン (4 つの電極接触を示す) と手術前の MRI (拡散テンソル イメージング/ファイバー トラッキングを含む) を組み合わせることによって定義される正確なターゲット ローカリゼーションに関しても評価されます。 このような高解像度の相関データは、現在のところ、世界中の少数の行動振戦患者でのみ公開されており、将来的に DBS ターゲティングを支援する重要な新しいデータが追加されます。 認知機能が疾患または治療によって変化するかどうかについてはほとんど知られていないため、効果的な DBS 治療の前後に神経心理学的検査を含めます。

方法: i) 臨床評価と採点。 患者が参加するように招待される前に、完全な臨床神経学的検査、頭部/脳の MRI (+/- 脊椎/脊髄)、臨床検査などを含む、正確な診断のために徹底的に評価されています。 包含検査は、包含基準が満たされ、除外基準のいずれも満たされていないことを確認します。 研究検査には、臨床検査と、ベースラインで実施されたスコアリングが含まれます-1. ランダム.パー./3 モ。 - 2の終わり. ランダムあたり/6 月～1年

すべての研究来院時に実施:

• Fahn-Tolosa-Marin 振戦スケールには 0 ～ 4 のスコアが付けられた 21 項目が含まれ、0 は振戦なし/障害を示し、4 は重度の振戦 (一定、高振幅)/振戦による作業不能を示します。 項目 1-9 顔、舌、声、頭、体幹、四肢の振戦のスコア。 顔のみの安静時振戦については、舌、頭および体幹の休息および姿勢振戦について採点し、四肢については動作/意図振戦も採点する。 項目 10 ～ 13 は筆跡をテストし、右手と左手で渦巻きを描き、定義された点の間を線で描きます。 項目14は、プラスチックカップから別のプラスチックカップに水を注ぐことをテストし、項目15-21は、話すこと、摂食（液体ではない）、口に液体を運ぶこと、衛生、着替え、書くこと、働くことの機能障害を説明します.
• Essential Tremorscale (QUEST) における生活の質。 振戦患者のために特別に開発された 30 項目の質問票で、振戦の生活の質、認知、および感情面を評価します。
• 全体的な疾病負荷の VAS (患者の評価)。 ビジュアル アナログ 0 ～ 10 センチメートルの連続スケール。患者は、世界的な振戦疾患の負荷を評価する重症度をスコア化します。
• 病院の不安とうつ病の尺度。 7 つの不安の感情と 7 つのうつ病の感情を交互に表現する 14 の項目を含む、十分に確立された検証済みの自己報告アンケート。 各アイテムのスコアは 0 ～ 3 の範囲です。 カットオフ合計スコアは、それぞれ不安症とうつ病の臨床的に重要な症状に対して存在します。

さらに、完全な神経学的検査。 および神経心理学的検査は、ベースライン時および DBS の 1 年時に実施されます。

ii) 操作。 術前のアキシャル MRI シーケンス (T2 強調高速スピン エコー、拡散強調スピン エコー エコー平面イメージング、および 3D 反転準備 T1 強調グラディエント エコー) は、前日に 3 テスラ MRI スキャナーで取得されます。手術。 局所麻酔では、定位 3D CT スキャンを実行する前に、CRW™ 定位フレーム (Radionics、マサチューセッツ州、米国) が取り付けられ、AC-PC ラインに平行に配置されます。 MRI および CT スキャンは、iPlan™ (バージョン 3.0 以降) コンピューター支援ニューロナビゲーション システム (BrainLAB、ミュンヘン、ドイツ) を使用してマージされます。 MRI可視STNおよびRNとの関係。 軌道角度は、VIM をカバーし、RN の最大直径のレベルで、STN のわずかに後方および内側で PSA に入るように選択されます。 安全を確保するために、軌道は常に血管、溝、心室を避けるように計画されています。 微小電極記録 (MER) は実行されません。

臨床試験刺激は、永久四極電極を使用して、覚醒している患者で、PSA（尾部不死帯）の最も尾側のターゲットの8 mm上から2 mmステップで4回実行され、良好な振戦抑制が確認された場合に配置が受け入れられます。許容できない副作用は観察されませんでした。 電極の位置は周術期レントゲン写真を使用してチェックされ、電極はスカルに固定されます。 定位フレームを取り外した後、鎖骨下または腹部領域に埋め込まれたパルス発生器に電極を接続します。

iii) 無作為化期間/刺激治療。 患者の半分は、手術後 0 ～ 3 か月間 VIM 刺激を受けるように無作為に割り付けられ、その後、次の 3 か月間は PSA 刺激を受けるように切り替えられ、残りの半分は最初の 3 か月間は PSA 刺激を受け、次の 3 か月間は VIM 刺激を受けるように切り替えられます。 3ヶ月。 これらの 2 つのランダム化期間中、パルス幅は 60 マイクロ秒、周波数 130 Hz、モノポーラ モードで一定に保たれます (バイポーラ モードは、モノポーラが耐え難い副作用につながる場合のみ)。 無作為化期間中、電流は 3 mA を超えてはなりません。 最後の 3 か月の無作為化期間の終わりに採点した後、副作用がない、またはわずかな/可能性のある副作用のみで、最良の振戦軽減をもたらす電極接触が、さらなる治療のために選択されます。 術後 1 年間のフォローアップ中に、刺激パラメータを最適に調整するためにさらに 2 回の来院が必要になる場合があります。 無作為化は、ノルウェー科学技術大学トロンハイムの応用臨床研究部門である医学部が提供するウェブベースのプログラムを通じて行われます。

iv) 神経心理学的検査。 よく知られた検証済みの神経心理学的検査の標準セットが、術前および術後 1 年間に実施されます。