Контролируемое сравнение двух целей DBS для тремора верхних конечностей (Tremorstim)

Тремор определяется как ритмичные и колебательные непроизвольные движения части тела. Тремор действия возникает, когда часть тела активируется, и клинически наиболее часто наблюдается при эссенциальном (идиопатическом) треморе (ЭТ) с общей распространенностью 0,9 % и 4,6 % у людей старше 65 лет. Но это также может быть наиболее инвалидизирующим симптомом при многих других неврологических заболеваниях, таких как дистония, рассеянный склероз (РС), прогрессирующая болезнь Паркинсона (БП) и некоторые спинно-мозжечковые атаксии/наследственные заболевания с дисфункцией мозжечковых связей. Мозжечково-таламо-кортикальный путь, вероятно, участвует во всех треморах. Однако точные механизмы, которые нарушают эти пути и вызывают тремор, остаются в значительной степени неизвестными. Мозжечково-таламический путь берет начало от ядер мозжечка (зубчатого, эмболовидного и шаровидного), поднимается и пересекает мост и входит в красное ядро ​​(RN) среднего мозга. Большинство волокон проецируются дальше к вентральным ядрам таламуса — устному (VO) и промежуточному (VIM). Задняя субталамическая область (PSA) представляет собой область ниже VO и VIM, дорсально и сзади субталамического ядра (STN) и латеральнее RN. Его основными компонентами являются ядро, называемое Zona Incerta (ZI), и пучок волокон, называемый прелемнисковым излучением (RaPrl). В то время как STN и RN видны на стандартных Т2-взвешенных МРТ-сканах, ПСА лишь косвенно определяется этими окружающими структурами. Классификация и дифференциальная диагностика нарушений тремора действия могут быть затруднены, поскольку за редким исключением не существует подтверждающих диагностических тестов или биомаркеров для первичных форм тремора. Таким образом, дифференциальная диагностика форм первичного тремора действия, таких как ЭТ, дистонический тремор (ДТ) и мозжечковый тремор (ТМ), в основном основывается на клиническом обследовании и исключении основных заболеваний, вызывающих вторичный тремор действия (таких как БП и РС). Тремор действия делится на постуральный (при сохранении положения) или кинетический (при совершении движения). Необходимо оценить другие неврологические признаки (дистония, мозжечковые, пирамидные, паркинсонические, невропатические) и системные признаки. Дополнительное диагностическое обследование включает МРТ во всех случаях для выявления/исключения вызывающих тремор поражений, таких как инфаркты, бляшки рассеянного склероза или другие воспалительные заболевания, атрофию мозжечка или атрофию или патологические изменения сигнала вдоль мозжечково-таламо-кортикальных цепей, включая базальные ганглии. DAT-сканирование (131I-FP-CIT SPECT) транспортера дофамина (DAT) показывает снижение связывания в стриатуме при БП и других дегенеративных паркинсонических расстройствах, но не при ЭТ, ДТ или КПТ. Его проводят всем пациентам с тремором покоя или другими признаками паркинсонизма. Также проводятся необходимые лабораторные исследования крови (+/- СМЖ и мочи). Медикаментозное лечение, доступное для первичных (и большинства вторичных) расстройств тремора действия, является только симптоматическим. Два наиболее часто используемых препарата для ЭТ, неселективный бета-блокатор пропранолол и противосудорожный примидон, получили рекомендации уровня А эффективности Американской академии неврологии в 2005 году. Это было основано в основном на небольших и краткосрочных исследованиях (3-6 недель), показывающих среднее уменьшение тремора примерно на 50-60% примерно у 50% пациентов. Контролируемых долгосрочных исследований не проводилось, но открытые исследования указывают на развитие толерантности и снижение эффекта на 10-15%. Доказательства уровня B о вероятном эффекте были даны для других бета-блокаторов (атенолол, соталол) и противоэпилептических средств алпразолам, топирамат и габапентин. Систематических исследований других видов тремора, таких как дистонический или мозжечковый тремор, не проводилось. Таким образом, для этих пациентов не существует препаратов с установленной эффективностью, кроме внутримышечных инъекций ботулотоксина при дистоническом треморе головы.

Глубокая стимуляция головного мозга (DBS) промежуточного вентрального ядра таламуса (VIM) по-прежнему считается мишенью выбора для пациентов с инвалидизирующим тремором действия в большинстве центров. В открытых, в основном краткосрочных исследованиях VIM-DBS при ЭТ сообщалось о снижении тремора действия на 80-90%, но долгосрочный клинический опыт и исследования показывают, что постепенная потеря контроля над тремором в течение месяцев и лет происходит во многих случаях. пациенты. Маскированные оценщики не использовались, за исключением одного исследования. Проблема, называемая «развитие толерантности» к стимуляции, подчеркивается в недавних обзорах и явно ограничивает функциональные долгосрочные преимущества VIM-DBS. VIM-DBS также имеет тенденцию быть менее эффективным при проксимальном треморе, который часто является наиболее тяжелым симптомом. Поскольку VIM не может быть четко очерчен на МРТ или нанесен на карту с использованием записей микроэлектродов, для его нацеливания используется использование стандартных стереотаксических координат. Их определение варьируется в зависимости от центра. Они определяются по отношению к межспаечной линии (МСЛ). Окончательное размещение электрода определяется после предоперационного клинического исследования влияния на тремор и побочные эффекты у бодрствующего пациента. Двусторонняя VIM-стимуляция связана с относительно высокой частотой побочных эффектов. В метаанализе 430 пациентов у 19 % были парестезии, у 9 % дизартрия, у 7 % головная боль и у 6 % шаткость или затруднения при ходьбе. Поэтому многие центры предлагают большинству пациентов только одностороннюю стимуляцию, даже если у них есть двусторонний тремор. Ограничения VIM-стимуляции привели к возобновлению интереса к изучению PSA в качестве альтернативы. Серия открытых клинических случаев из нескольких центров указывает на лучшие результаты PSA-DBS, чем VIM-DBS, особенно в отношении уменьшения кинетического тремора, включая тремор проксимальных отделов рук и интенционный тремор. Целевая область в рамках PSA варьируется в зависимости от центра. Plaha и соавт. сообщили о результатах слепого годичного наблюдения за билатеральной стимуляцией каудальной зоны ЗИ у 5 пациентов с ПД тремором и у 13 пациентов с тремором действия при различных заболеваниях (ЭТ, РС, КПТ, ДТ, тремор Холмса). . Среднее уменьшение постурального тремора/тремора действия составило 88 %, а тремора покоя — 95 %. У пациентов с рассеянным склерозом уменьшились выраженный тремор проксимальных отделов рук, атаксия туловища и выраженный тремор головы и шеи. Не было значительного снижения клинической эффективности или значительных изменений параметров стимуляции во время серийных наблюдений, но у некоторых пациентов наблюдались некоторые побочные эффекты из-за неправильного размещения электродов или отека. Blomstedt и соавторы сообщили о результатах PSA-DBS у 21 пациента с ЭТ (в большинстве случаев односторонней), достигнув в среднем 95% уменьшения тремора и 87% функционального улучшения в контралатеральной руке. Транзиторная слабовыраженная дисфазия наблюдалась у 8 пациентов. Таким образом, наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в серии PSA-DBS, были парестезии, дизартрия, нарушение равновесия и нечеткость зрения, и, таким образом, они аналогичны тем, которые наблюдались при VIM-DBS, но постоянно сообщалось, что они были легкими и преходящими почти у всех пациентов. До сих пор не сообщалось о контролируемом сравнении эффективности и безопасности между стимуляцией двух мишеней. Что касается ICL, мишени для ПСА, используемые в вышеуказанных исследованиях, располагались на 10–14 мм латеральнее, на 6–7,5 мм кзади от средней точки. ICL и на 2-4 мм ниже. Несколько авторов изучали различные мишени у одних и тех же пациентов. Herzog и соавт. сравнили стимуляцию верхним электродом с контактами на таламическом уровне и нижними контактами на 1,5 мм ниже ICL у 21 пациента с ЭТ или МС-тремором. Результаты благоприятствовали контактам ниже ICL.

Чтобы преодолеть ограничения современного стандартного метода лечения тяжелого тремора действия с помощью VIM-DBS, мы проводим двойное слепое, рандомизированное, контролируемое и сравнительное исследование VIM-DBS по сравнению с PSA-DBS у пациентов с инвалидизирующим тремором действия. Мы имплантируем один квадриполярный электрод (каждый контакт 1,5 мм, промежутки 0,5 мм) так, чтобы он покрывал обе мишени с одной стороны, односторонне или двусторонне, как показано клинически. Эффективность стимуляции каждой мишени будет изучаться у отдельных пациентов и между группами пациентов в перекрестном дизайне в течение двух последовательных рандомизированных 3-месячных периодов с использованием подтвержденных показателей тремора. Дальнейшая непрерывная стимуляция наиболее эффективной мишени у каждого пациента будет оцениваться еще через 6 месяцев. Это позволит получить объективные данные об эффективности двух мишеней как для каждого пациента, так и между группами пациентов. Эффективность стимуляции также будет оцениваться по отношению к точной локализации мишени, определяемой путем объединения послеоперационной спиральной компьютерной томографии (которая показывает четыре контакта электродов) с предоперационной МРТ, включая диффузионно-тензорную визуализацию/отслеживание волокон. Такие корреляционные данные с высоким разрешением на сегодняшний день были опубликованы только у нескольких пациентов с тремором действия во всем мире, и они добавят важные новые данные, чтобы помочь нацеливаться на DBS в будущем. Поскольку мало что известно о том, изменяются ли когнитивные функции болезнью или лечением, мы включим нейропсихологическое тестирование до и после эффективного лечения DBS.

Методы: i) Клиническая оценка и оценка. Прежде чем пациенты будут приглашены к участию, они проходят тщательную оценку для правильного диагноза, включая полное клинико-неврологическое обследование, МРТ головы/головного мозга (+/- позвоночник/спинной мозг), лабораторные анализы и т. д. Проверка включения гарантирует, что критерии включения выполнены и что ни один из критериев исключения не выполнен. Обследования в рамках исследования включают клиническое обследование и подсчет баллов, проводимых на исходном уровне – в конце 1 года. Случайно.пер./3 мес. - конец 2. Рандом.пер./6 мес.- 1 год

Выполняется во время всех учебных визитов:

• Шкала тремора Фана-Толоса-Марина содержит 21 пункт, оцениваемый от 0 до 4, где 0 указывает на отсутствие тремора/инвалидность и 4 тяжелый тремор (постоянный, высокой амплитуды)/неспособность выполнять задачу из-за тремора. Пункт 1-9 оценивает тремор лица, языка, голоса, головы, туловища и четырех конечностей. Оценивали только тремор покоя лица, тремор покоя языка, головы и туловища и постуральный тремор, а также тремор действия/намерения конечностей. В заданиях 10-13 проверяется почерк, рисование по спирали правой и левой рукой, рисование линий между заданными точками. Пункт 14 проверяет переливание воды из одного пластикового стаканчика в другой, а пункты 15-21 описывают функциональные нарушения речи, кормления (не жидкости), поднесения жидкости в рот, гигиены, одевания, письма, работы.
• Качество жизни по шкале эссенциального тремора (QUEST). Опросник из 30 пунктов, разработанный специально для пациентов с тремором, оценивающий качество жизни, когнитивные и эмоциональные аспекты тремора.
• ВАШ глобального бремени болезней (оценка пациента). Визуально-аналоговая непрерывная шкала 0-10 сантиметров, по которой пациент оценивает степень тяжести, при которой он оценивает общее бремя тремора.
• Госпитальная шкала тревоги и депрессии. Хорошо зарекомендовавшая себя и проверенная анкета для самоотчетов, которая содержит 14 пунктов, выражающих эмоции, чередуя 7 эмоций тревоги и 7 эмоций депрессии. Баллы по каждому пункту в диапазоне от 0 до 3. Пороговые суммарные баллы существуют для клинически значимых симптомов тревоги и депрессии соответственно.

Кроме того, полное неврологическое обследование. и нейропсихологическое тестирование проводится на исходном уровне и через 1 год DBS.

ii) Эксплуатация. Предоперационные последовательности аксиальных МРТ (Т2-взвешенное быстрое спиновое эхо, диффузионно-взвешенное спиновое эхо-планарное изображение и 3D-инверсия, подготовленное Т1-взвешенное градиентное эхо) будут получены на МРТ-сканере 3 Тесла за день до операции. операция. При местной анестезии стереотаксическая рама CRW™ (Radionics, Массачусетс, США) устанавливается параллельно линии AC-PC перед выполнением стереотаксической 3D-КТ. МРТ и КТ объединяются с помощью компьютерной системы нейронавигации iPlan™ (версия 3.0 или выше) (BrainLAB, Мюнхен, Германия), которая также используется для планирования целей на основе предопределенных стереотаксических координат для VIM и PSA, уточненных в соответствии с к отношению к МРТ-видимым STN и RN. Угол траектории будет выбран так, чтобы охватить VIM и войти в PSA немного кзади и медиальнее STN, на уровне максимального диаметра RN. Для обеспечения безопасности траектории всегда планируются таким образом, чтобы не попасть в сосуды, борозды и желудочки. Микроэлектродные записи (MER) не будут выполняться.

Клиническая тестовая стимуляция будет проводиться у бодрствующего пациента с четырьмя шагами по 2 мм, начиная с 8 мм выше самой каудальной цели в PSA (Caudal Zona Incerta) с использованием постоянного четырехполюсного электрода, и размещение будет принято, если подтверждено хорошее подавление тремора и неприемлемых побочных эффектов не наблюдается. Положение электродов проверяют с помощью периоперационной рентгенографии, электроды фиксируют к черепу. После снятия стереотаксической рамы электроды подсоединяют к генератору импульсов, вживляемому в подключичную или брюшную область.

iii) периоды рандомизации/стимуляции. Половину пациентов рандомизируют для получения ВИМ-стимуляции в период от 0 до 3 месяцев после операции, а затем переводят на получение ПСА-стимуляции в течение следующих 3 месяцев, а другую половину - на получение ПСА-стимуляции первые три месяца и ВИМ-стимуляцию в последующие 3 месяца. В течение этих двух периодов рандомизации ширина импульса будет поддерживаться постоянной при 60 микросекундах и частоте 130 Гц, монополярный режим (биполярный режим, только если монополярный приводит к недопустимым побочным эффектам). Сила тока не должна превышать 3 мА в периоды рандомизации. После подсчета баллов в конце последнего 3-месячного периода рандомизации для дальнейшего лечения выбирается электродный контакт, обеспечивающий наилучшее уменьшение тремора без или с незначительными/возможными побочными эффектами. В период наблюдения до 1 года после операции возможны 2 дополнительных визита для оптимальной настройки параметров стимуляции. Рандомизация осуществляется с помощью веб-программы, предоставляемой медицинским факультетом, подразделением прикладных клинических исследований Норвежского университета науки и технологий, Тронхейм.

iv) Нейропсихологические обследования. Стандартный набор хорошо известных и проверенных нейропсихологических тестов будет проводиться до операции и через 1 год после операции.