En kontrollert sammenligning av to DBS-mål for tremor i øvre ekstremiteter (Tremorstim)

Tremor er definert som rytmiske og oscillerende ufrivillige bevegelser av en kroppsdel. Aksjonsskjelving oppstår når en kroppsdel ​​aktiveres, og er klinisk hyppigst sett ved essensiell (idiopatisk) tremor (ET), med en total prevalens på 0,9 % og 4,6 % hos personer over 65 år. Men det kan også være det mest invalidiserende symptomet ved mange andre nevrologiske sykdommer som dystoni, multippel sklerose (MS), avansert Parkinsons sykdom (PD) og enkelte spino-cerebellære ataksier/arvelige lidelser med dysfunksjon av cerebellære forbindelser. Den cerebello-thalamo-kortikale banen er sannsynligvis involvert i alle skjelvinger. De nøyaktige mekanismene som forstyrrer disse banene og produserer skjelving forblir imidlertid stort sett ukjente. Cerebello-thalamus-kanalen stammer fra cerebellarkjernene (dentate, emboliforme og globose), stiger opp og krysser i pons og går inn i den røde kjernen (RN) i mesencephalon. De fleste fibre rager videre til ventral thalamic nuclei - oralis (VO) og intermedius (VIM). Det bakre subthalamiske området (PSA) er regionen underlegen til VO og VIM, dorsal og bakre til den subthalmiske kjernen (STN) og lateral til RN. Dens hovedkomponenter er kjernen kalt Zona Incerta (ZI) og fiberbunten kalt prelemniscal stråling (RaPrl). Mens STN og RN er synlige på standard T2-veide MR-skanninger, er PSA bare indirekte definert av disse omkringliggende strukturene. Klassifisering og differensialdiagnose av handlingsskjelvforstyrrelser kan være vanskelig, siden det med sjeldne unntak ikke finnes bekreftende diagnostiske tester eller biomarkører for de primære tremorformene. Differensialdiagnose av primærvirkende tremorformer som ET, dystonisk tremor (DT) og cerebellar tremor (CbT), er derfor hovedsakelig avhengig av klinisk undersøkelse og utelukkelse av underliggende sykdommer som forårsaker sekundærvirkningsskjelvinger (som PD og MS). Aksjonsskjelving er delt inn i postural (når en posisjon opprettholdes), eller kinetisk (når en bevegelse gjøres). Andre nevrologiske funn (dystoni, cerebellar, pyramidale, parkinsoniske, nevropatiske tegn), og systemiske tegn må vurderes. Supplerende diagnostisk undersøkelse inkluderer MR i alle tilfeller for å vise/ekskludere skjelvingsfremkallende lesjoner som infarkter, MS-plakk eller andre inflammatoriske sykdommer, cerebellar atrofi, eller atrofi eller patologiske signalendringer langs cerebello-thalamo-kortikale kretsløp, inkludert basalgangliene. DAT-skanning (131I-FP-CIT SPECT) av DopAmine Transporter (DAT) viser redusert binding i striatum ved PD og andre degenerative parkinsonlidelser, men ikke ved ET, DT eller CbT. Det utføres hos alle pasienter som har hviletremor eller andre parkinsontegn. Nødvendige laboratorietester av blod (+/- CSF og urin) utføres også. Medisinsk behandling tilgjengelig for primære (og mest sekundære) tremorforstyrrelser er kun symptomatisk. De to mest brukte legemidlene for ET, den ikke-selektive betablokkeren propranolol og det antikonvulsive middelet primidon, fikk begge en anbefaling på nivå A for effekt av American Academy of Neurology i 2005. Dette var basert på stort sett små og korttidsstudier (3-6 uker), som viste en gjennomsnittlig tremorreduksjon på ca. 50-60 % hos ca. 50 % av pasientene. Det er ikke gjort kontrollerte langtidsstudier, men åpne studier indikerer utvikling av toleranse og redusert effekt hos 10-15 %. Nivå B bevis på en sannsynlig effekt er gitt til andre betablokkere (atenolol, sotalol) og antiepileptika alprazolam, topiramat og gabapentin. Det har ikke vært noen systematiske studier for andre skjelvinger som dystoniske eller cerebellare skjelvinger. For disse pasientene finnes det derfor ingen medisiner med etablert effekt, bortsett fra intramuskulære botulinumtoksininjeksjoner for dystonisk hodeskjelving.

Dyp hjernestimulering (DBS) av Nucleus Ventralis Intermedius av thalamus (VIM) anses fortsatt som det foretrukne målet for pasienter med invalidiserende tremor på de fleste sentre. Åpne, for det meste korttidsstudier av VIM-DBS i ET har rapportert opptil 80-90 % reduksjon av tremor, men langsiktig klinisk erfaring og studier viser at gradvis tap av tremorkontroll over måneder og år forekommer hos mange pasienter. Maskerte vurderere ble ikke brukt, bortsett fra én studie. Problemet kalt "utvikling av toleranse" for stimulering, er fremhevet i nyere anmeldelser og begrenser klart den funksjonelle langsiktige fordelen med VIM-DBS. VIM-DBS har også en tendens til å være mindre effektiv på proksimal tremor, som ofte er det mest alvorlige symptomet. Fordi VIM ikke kan tydelig skisseres på MR eller kartlegges ved hjelp av mikroelektrodeopptak, bruker målretting det bruk av standard stereotaksiske koordinater. Definisjonen av disse varierer mellom sentrene. De er definert i forhold til interkommissærlinjen (ICL). Endelig plassering av elektroden avgjøres etter peroperativ klinisk testing av effekt på tremor og bivirkninger hos den våkne pasienten. Bilateral VIM-stimulering er assosiert med en relativt høy grad av bivirkninger. I en metaanalyse av 430 pasienter hadde 19 % parestesier, 9 % dysartri, 7 % hodepine og 6 % ustøhet eller gangvansker. Derfor tilbyr mange sentre kun ensidig stimulering til de fleste pasienter selv om de har bilateral tremor. Begrensningene ved VIM-stimulering har ført til en fornyet interesse for å utforske Ptil som et alternativ. Åpne case-serier fra flere sentre indikerer bedre resultater fra PSA-DBS enn VIM-DBS, spesielt når det gjelder å redusere kinetisk tremor, inkludert proksimal armskjelving og intensjonstremor. Målområdet innenfor Ptil varierer mellom sentrene. Plaha et al rapporterte resultater fra blindet 1-års oppfølging av bilateral stimulering av kaudal ZI hos 5 pasienter med PD tremor, og 13 pasienter med action tremor fra en rekke sykdommer (ET, MS, CbT, DT, Holmes tremor) . Gjennomsnittlig forbedring av postural/action tremor var 88 % og hviletremor 95 %. Hos MS-pasientene ble både alvorlig proksimal armskjelving, trunkal ataksi og alvorlig hode- og nakkeskjelving bedret. Det var ingen signifikant reduksjon av klinisk effekt eller signifikant endring i stimuleringsparametre under serielle oppfølginger, men noen bivirkninger ble sett hos noen få pasienter på grunn av feilplasserte elektroder eller ødem. Blomstedt et al rapporterte resultater av PSA-DBS hos 21 pasienter med ET (de fleste unilaterale), og oppnådde i gjennomsnitt 95 % tremorreduksjon og 87 % funksjonell forbedring i den kontralaterale armen. Forbigående, mild ekspressiv dysfasi ble observert hos åtte pasienter. Oppsummert er de hyppigste bivirkningene rapportert i PSA-DBS-serien parestesier, dysartri, dysevekt og tåkesyn, og dermed lik de som er observert med VIM-DBS, men er konsekvent rapportert å være milde og forbigående hos nesten alle pasienter. Så langt er det ikke rapportert om noen kontrollert sammenligning av effekt og sikkerhet mellom stimulering av de to målene. Med hensyn til ICL var målene for PSA brukt i studiene ovenfor 10-14 mm lateralt, 6-7,5 mm posteriort til midtpunktet av ICL, og 2-4 mm lavere. Få forfattere har studert ulike mål hos de samme pasientene. Herzog et al sammenlignet stimulering med den øvre elektroden i kontakt med thalamusnivået, og med de nedre kontaktene 1,5 mm under ICL hos 21 pasienter med ET eller MS-tremor. Resultatene favoriserte kontaktene under ICL.

For å overvinne begrensningene til dagens standardmetode for behandling av alvorlige tremor med VIM-DBS, utfører vi en dobbeltblind, randomisert, kontrollert og sammenlignende studie av VIM-DBS versus PSA-DBS hos pasienter med invalidiserende tremor. Vi vil implantere én kvadripolar elektrode (hver kontakt 1,5 mm, mellomrom 0,5 mm) slik at den dekker begge målene på den ene siden, unilateralt eller bilateralt som indikert klinisk. Effektiviteten av å stimulere hvert mål vil bli studert hos individuelle pasienter og mellom pasientgrupper i et cross-over design, i to påfølgende randomiserte 3-måneders perioder, ved bruk av validerte tremorskårer. Ytterligere kontinuerlig stimulering av det mest effektive målet hos hver pasient vil bli evaluert etter ytterligere 6 måneder. Dette vil gi objektive effektdata om de to målene, både innen hver pasient og mellom pasientgrupper. Stimuleringseffektivitet vil også bli evaluert i forhold til den eksakte mållokaliseringen, definert ved å slå sammen post-op helical CT-skanning (som viser de fire elektrodekontaktene), med pre-op MR, inkludert diffusjonstensoravbildning/fibersporing. Slike høyoppløselige korrelasjonsdata har til dags dato bare blitt publisert i noen få action tremorpasienter over hele verden, og vil legge til viktige nye data for å hjelpe DBS-målretting i fremtiden. Siden man vet lite om kognitive funksjoner endres av sykdommen eller behandlingen, vil vi inkludere nevropsykologisk testing før og etter effektiv DBS-behandling.

Metoder: i) Klinisk evaluering og skåring. Før pasientene inviteres til å delta har de blitt grundig evaluert for riktig diagnose, inkludert komplett klinisk nevrologisk undersøkelse, MR av hode/hjerne (+/- ryggrad/ryggmarg), laboratorietester m.m. Inklusjonsundersøkelsen sikrer at inklusjonskriteriene er oppfylt og at ingen av eksklusjonskriteriene er oppfylt. Studieundersøkelsene inkluderer klinisk undersøkelse og skåring utført ved baseline -slutt av 1. Tilfeldig.per./3 mo. - slutten av 2. Tilfeldig.per./6 mnd.- 1 år

Utført ved alle studiebesøk:

• Fahn-Tolosa-Marin-skjelvskalaen inneholder 21 elementer med poengsum 0-4, hvor 0 indikerer ingen skjelving/funksjonshemming og 4 alvorlig skjelving (konstant, høy amplitude)/manglende evne til å utføre en oppgave på grunn av skjelving. Punkt 1-9 score tremor for ansikt, tunge, stemme, hode, trunk og de fire ytterpunktene. For ansiktsskjelving skåres kun hviletremor, for tunge-, hode- og bukhvile og postural tremor, og for ekstremiteter skåres også handling/intensjonsskjelving. Punkt 10-13 tester håndskrift, og spiraltegning med høyre og venstre hånd, og strektegning mellom definerte punkter. Punkt 14 prøver å helle vann fra den ene plastkoppen til den andre, og punkt 15-21 beskriver funksjonshemming ved å snakke, mating (ikke væske), bringe væske til munnen, hygiene, påkledning, skriving, arbeid.
• Livskvalitet i Essential Tremor-skala (QUEST). Et spørreskjema med 30 elementer utviklet spesielt for tremorpasienter, som evaluerer livskvalitet, kognitive og emosjonelle aspekter ved skjelvingen.
• VAS av Global Disease Burden (pasientevaluert). Visuell analog 0-10 centimeter kontinuerlig skala, der pasienten skårer med hvilken alvorlighetsgrad de vurderer den globale tremorsykdomsbyrden.
• Skalaen for sykehusangst og depresjon. Et veletablert og validert selvrapporteringsskjema som inneholder 14 elementer som uttrykker følelser, alternerende mellom 7 følelser av angst og 7 av depresjon. Poeng for hvert element varierer fra 0-3. Cut-off sum-scores eksisterer for klinisk signifikante symptomer på henholdsvis angst og depresjon.

I tillegg, fullfør nevrologisk eksamen. og nevropsykologisk testing utføres ved baseline og ved 1 år med DBS.

ii) Drift. Preoperative aksiale MR-sekvenser (T2-vektet hurtig-spin-ekko, diffusjonsvektet spin-ekko-ekko-planavbildning og 3D-inversjon forberedt T1-vektet gradient-ekko) vil bli oppnådd på en 3 Tesla MR-skanner dagen før operasjon. I lokalbedøvelse monteres en CRW™ stereotaktisk ramme (Radioonics, MA, USA), plassert parallelt med AC-PC-linjen, før det utføres en stereotaktisk 3D CT-skanning. MR- og CT-skanningene slås sammen ved hjelp av iPlan™ (versjon 3.0 eller nyere) datastøttet nevronavigasjonssystem (BrainLAB, München, Tyskland), som også brukes til å planlegge målene basert på forhåndsdefinerte stereotaktiske koordinater for VIM og PSA, raffinert i henhold til til forhold til MR-synlig STN og RN. Banevinkel vil bli valgt for å dekke VIM og for å gå inn i PSA litt posteriort og medialt til STN, på nivå med maksimal diameter av RN. For å ivareta sikkerheten planlegges det alltid baner for å unngå kar, sulci og ventrikler. Mikroelektrodeopptak (MER) vil ikke bli utført.

Klinisk teststimulering vil bli utført på den våkne pasienten, i fire 2 mm-trinn, fra 8 mm over det mest kaudale målet i PSA (Caudal Zona Incerta) ved bruk av den permanente kvadripolare elektroden, og plasseringen aksepteres dersom god tremorundertrykkelse er bekreftet og ingen uakseptable bivirkninger observert. Elektrodeposisjonen kontrolleres ved hjelp av perioperativ radiografi, og elektrodene festes til skallen. Etter fjerning av den stereotaktiske rammen, kobles elektrodene til en pulsgenerator implantert i det subklavikulære eller abdominale området.

iii) Randomiseringsperioder/stimuleringsbehandling. Halvparten av pasientene randomiseres til å få VIM-stimulering fra 0-3 måneder etter operasjonen og deretter byttet til PSA-stimulering de neste 3 månedene, og den andre halvparten til PSA-stimulering de første tre månedene og VIM-stimulering de neste. 3 måneder. I løpet av disse to randomiseringsperiodene vil pulsbredden holdes konstant på 60 mikrosekunder og frekvensen 130 Hz, monopolar modus (bipolar modus bare hvis monopolar fører til utålelige bivirkninger). Strøm bør ikke overstige 3 mA under randomiseringsperiodene. Etter scoring ved slutten av siste 3-måneders randomiseringsperiode, velges elektrodekontakten som gir best tremorreduksjon med ingen eller kun mindre/mulige bivirkninger for videre behandling. Under oppfølging til 1 år etter operasjon kan det være 2 ekstra besøk for optimal justering av stimuleringsparametere. Randomisering utføres gjennom et nettbasert program levert av Det medisinske fakultet, enhet for anvendt klinisk forskning ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim.

iv) Nevropsykologiske undersøkelser. Et standard sett med velkjente og validerte nevropsykologiske tester vil bli utført pre-op og 1-år post-op.