Uma comparação controlada de dois alvos DBS para tremor de ação da extremidade superior (Tremorstim)

Tremor é definido como movimentos involuntários rítmicos e oscilantes de uma parte do corpo. O tremor de ação ocorre quando uma parte do corpo é ativada e é observado clinicamente com mais frequência no Tremor Essencial (idiopático) (ET), com uma prevalência geral de 0,9% e de 4,6% em pessoas com mais de 65 anos. Mas também pode ser o sintoma mais incapacitante em muitas outras doenças neurológicas, como distonia, esclerose múltipla (EM), doença de Parkinson avançada (DP) e algumas ataxias espinocerebelares/distúrbios hereditários com disfunção das conexões cerebelares. A via cerebelo-tálamo-cortical provavelmente está envolvida em todos os tremores. Os mecanismos exatos que interrompem essas vias e produzem o tremor permanecem, no entanto, amplamente desconhecidos. O trato cerebelo-talâmico origina-se dos núcleos cerebelares (dentados, emboliformes e globosos), ascende e cruza na ponte e entra no núcleo rubro (RN) no mesencéfalo. A maioria das fibras se projeta ainda para os núcleos talâmicos ventrais - oralis (VO) e intermediários (VIM). A área subtalâmica posterior (PSA) é a região inferior ao VO e VIM, dorsal e posterior ao núcleo subtalâmico (STN) e lateral ao RN. Seus componentes principais são o núcleo denominado Zona Incerta (ZI) e o feixe de fibras denominado radiação pré-lemniscal (RaPrl). Enquanto STN e RN são visíveis em exames de ressonância magnética ponderados em T2 padrão, o PSA é apenas indiretamente definido por essas estruturas circundantes. A classificação e o diagnóstico diferencial dos distúrbios do tremor de ação podem ser difíceis, pois, com raras exceções, não há testes diagnósticos confirmativos ou biomarcadores para as formas primárias de tremor. O diagnóstico diferencial de formas primárias de tremor de ação, como TE, tremor distônico (DT) e tremor cerebelar (CbT), portanto, depende principalmente do exame clínico e da exclusão de doenças subjacentes que causam tremores de ação secundários (como DP e EM). O tremor de ação é dividido em postural (quando uma posição é mantida) ou cinético (quando um movimento é feito). Outros achados neurológicos (distonia, sinais cerebelares, piramidais, parkinsonianos, neuropáticos) e sistêmicos devem ser avaliados. A avaliação diagnóstica complementar inclui ressonância magnética em todos os casos para mostrar/excluir lesões causadoras de tremores, como infartos, placas de esclerose múltipla ou outras doenças inflamatórias, atrofia cerebelar ou atrofia ou alterações de sinais patológicos ao longo dos circuitos cerebelo-tálamo-corticais, incluindo os gânglios da base. DAT-scan (131I-FP-CIT SPECT) do DopAmine Transporter (DAT) mostra ligação reduzida no corpo estriado em DP e outros distúrbios parkinsonianos degenerativos, mas não em ET, DT ou CbT. É realizado em todos os pacientes que apresentam tremor de repouso ou outros sinais parkinsonianos. Exames laboratoriais necessários de sangue (+/- LCR e urina) também são realizados. O tratamento médico disponível para distúrbios de tremor de ação primários (e a maioria dos secundários) é apenas sintomático. Os dois medicamentos mais comumente usados ​​para TE, o betabloqueador não seletivo propranolol e o anticonvulsivante primidona receberam nível A de recomendação de eficácia pela American Academy of Neurology em 2005. Isso foi baseado principalmente em estudos pequenos e de curto prazo (3-6 semanas), mostrando uma redução média do tremor de cerca de 50-60% em cerca de 50% dos pacientes. Nenhum estudo controlado de longo prazo foi feito, mas estudos abertos indicam desenvolvimento de tolerância e efeito reduzido em 10-15%. Evidência de nível B de um efeito provável foi dada a outros betabloqueadores (atenolol, sotalol) e aos antiepilépticos alprazolam, topiramato e gabapentina. Não houve estudos sistemáticos para outros tremores como tremores distônicos ou cerebelares. Assim, para esses pacientes, não existem medicamentos com eficácia estabelecida, exceto injeções de toxina botulínica intramuscular para tremores distônicos da cabeça.

A estimulação cerebral profunda (DBS) do Nucleus Ventralis Intermedius do tálamo (VIM) ainda é considerada o alvo de escolha para pacientes com tremor de ação incapacitante na maioria dos centros. Estudos abertos, principalmente de curto prazo, de VIM-DBS em ET relataram até 80-90% de redução do tremor de ação, mas a experiência clínica e os estudos de longo prazo mostram que a perda gradual do controle do tremor ao longo de meses e anos ocorre em muitos pacientes. Avaliadores mascarados não foram usados, exceto em um estudo. O problema denominado "desenvolvimento de tolerância" à estimulação é enfatizado em revisões recentes e claramente limita o benefício funcional a longo prazo do VIM-DBS. VIM-DBS também tende a ser menos eficaz no tremor proximal, que geralmente é o sintoma mais grave. Como o VIM não pode ser claramente delineado na ressonância magnética ou mapeado usando gravações de microeletrodos, o direcionamento emprega o uso de coordenadas estereotáxicas padrão. A definição delas varia entre os centros. Eles são definidos em relação à linha intercomissural (ICL). A colocação final do eletrodo é decidida após o teste clínico peroperatório do efeito sobre tremor e efeitos colaterais no paciente acordado. A estimulação VIM bilateral está associada a uma taxa relativamente alta de efeitos colaterais. Em uma meta-análise de 430 pacientes, 19% apresentavam parestesias, 9% disartria, 7% cefaléia e 6% instabilidade ou dificuldades na marcha. Portanto, muitos centros oferecem apenas estimulação unilateral para a maioria dos pacientes, mesmo que tenham tremor bilateral. As limitações da estimulação VIM levaram a um interesse renovado em explorar o PSA como uma alternativa. Séries de casos abertos de vários centros indicam melhores resultados do PSA-DBS do que do VIM-DBS, particularmente na redução do tremor cinético, incluindo tremor proximal do braço e tremor intencional. A área-alvo dentro do PSA varia entre os centros. Plaha et al relataram resultados de acompanhamento cego de 1 ano de estimulação bilateral do ZI caudal em 5 pacientes com tremor de DP e 13 pacientes com tremores de ação de uma variedade de doenças (ET, MS, CbT, DT, tremor de Holmes) . A melhora média do tremor postural/ação foi de 88% e do tremor de repouso de 95%. Nos pacientes com EM, tanto o tremor grave do braço proximal, a ataxia troncular e o tremor grave da cabeça e pescoço melhoraram. Não houve declínio significativo da eficácia clínica ou alteração significativa nos parâmetros de estimulação durante os acompanhamentos seriados, mas alguns efeitos colaterais foram observados em alguns pacientes devido a eletrodos mal posicionados ou edema. Blomstedt et al relataram resultados de PSA-DBS em 21 pacientes com TE (a maioria unilateral), alcançando em média 95% de redução do tremor e 87% de melhora funcional no braço contralateral. Disfasia expressiva transitória e leve foi observada em oito pacientes. Em resumo, os efeitos colaterais mais frequentes relatados na série PSA-DBS são parestesias, disartria, desequilíbrio e visão turva e, portanto, semelhantes aos observados com VIM-DBS, mas são consistentemente relatados como leves e transitórios em quase todos os pacientes. Até o momento, nenhuma comparação controlada da eficácia e segurança entre a estimulação dos dois alvos foi relatada. Com relação ao ICL, os alvos para PSA usados ​​nos estudos acima foram 10-14 mm laterais, 6-7,5 mm posteriores ao ponto médio da ICL, e 2-4 mm inferior. Poucos autores estudaram alvos diferentes nos mesmos pacientes. Herzog et al comparou a estimulação com os contatos do eletrodo superior no nível talâmico e com os contatos inferiores 1,5 mm abaixo do ICL em 21 pacientes com ET ou tremor MS. Os resultados favoreceram os contatos abaixo da ICL.

Para superar as limitações do método padrão atual de tratamento de tremores de ação graves com VIM-DBS, estamos realizando um estudo duplo-cego, randomizado, controlado e comparativo de VIM-DBS versus PSA-DBS em pacientes com tremor de ação incapacitante. Implantaremos um eletrodo quadripolar (cada contato 1,5 mm, interespaço 0,5 mm) de forma que cubra ambos os alvos de um lado, unilateral ou bilateralmente conforme indicado clinicamente. A eficácia da estimulação de cada alvo será estudada em pacientes individuais e entre grupos de pacientes em um projeto cruzado, em dois períodos aleatórios consecutivos de 3 meses, pelo uso de escores de tremor validados. A estimulação contínua adicional do alvo mais eficaz em cada paciente será avaliada após outros 6 meses. Isso fornecerá dados de eficácia imparciais sobre os dois alvos, tanto dentro de cada paciente quanto entre grupos de pacientes. A eficácia da estimulação também será avaliada em relação à localização exata do alvo, definida pela fusão da tomografia computadorizada helicoidal pós-operatória (que mostra os contatos dos quatro eletrodos), com a ressonância magnética pré-operatória, incluindo imagem por tensor de difusão/rastreamento de fibras. Até o momento, esses dados de correlação de alta resolução foram publicados apenas em alguns pacientes com tremor de ação em todo o mundo e adicionarão novos dados importantes para ajudar na segmentação de DBS no futuro. Como pouco se sabe se as funções cognitivas são alteradas pela doença ou pelo tratamento, incluiremos testes neuropsicológicos antes e depois do tratamento eficaz com DBS.

Métodos: i) Avaliação clínica e pontuação. Antes de os pacientes serem convidados a participar, eles foram minuciosamente avaliados para um diagnóstico correto, incluindo um exame clínico neurológico completo, ressonância magnética da cabeça/cérebro (+/- coluna/medula espinhal), exames laboratoriais, etc. O exame de inclusão garante que os critérios de inclusão sejam atendidos e que nenhum dos critérios de exclusão seja atendido. Os exames do estudo incluem exame clínico e pontuação realizados na linha de base - final de 1. Random.per./3 mo. - fim de 2. Random.per./6 m.- 1 ano

Realizado em todas as visitas do estudo:

• A escala de tremor de Fahn-Tolosa-Marin contém 21 itens pontuados de 0 a 4, com 0 indicando nenhum tremor/incapacidade e 4 tremor grave (constante, alta amplitude)/incapacidade de realizar uma tarefa devido ao tremor. Os itens 1-9 pontuam tremor para face, língua, voz, cabeça, tronco e as quatro extremidades. Para a face apenas o tremor de repouso é pontuado, para língua, cabeça e tronco e tremor postural, e para as extremidades o tremor de ação/intenção também é pontuado. Os itens 10-13 testam caligrafia e desenho em espiral com a mão direita e esquerda e desenho de linha entre pontos definidos. O item 14 avalia despejar água de um copo plástico para o outro, e o item 15-21 descreve a incapacidade funcional de falar, alimentar-se (não líquidos), levar líquidos à boca, higiene, vestir-se, escrever, trabalhar.
• Qualidade de vida na Escala de Tremor Essencial (QUEST). Um questionário de 30 itens desenvolvido especificamente para pacientes com tremor, avaliando qualidade de vida, aspectos cognitivos e emocionais do tremor.
• VAS de Carga Global de Doença (paciente avaliado). Escala contínua visual analógica de 0 a 10 centímetros, na qual o paciente pontua em que gravidade avalia a carga global da doença do tremor.
• Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão. Um questionário de autorrelato bem estabelecido e validado que contém 14 itens que expressam emoções, alternando entre 7 emoções de ansiedade e 7 de depressão. Pontuações para cada item variando de 0-3. Existem pontuações de soma de corte para sintomas clinicamente significativos de ansiedade e depressão, respectivamente.

Além disso, exame neurológico completo. e testes neuropsicológicos são realizados na linha de base e em 1 ano de DBS.

ii) Operação. Sequências axiais de RM pré-operatórias (imagem fast-spin-eco ponderada em T2, imagem spin-eco eco planar ponderada em difusão e gradiente-eco ponderado em T1 preparado para inversão 3D) serão obtidas em um scanner de ressonância magnética de 3 Tesla no dia anterior ao Operação. Na anestesia local, uma armação estereotáxica CRW™ (Radionics, MA, EUA) é montada paralelamente à linha AC-PC, antes de realizar uma tomografia computadorizada 3D estereotáxica. As varreduras de ressonância magnética e tomografia computadorizada são mescladas usando o sistema de neuronavegação auxiliado por computador iPlan™ (versão 3.0 ou posterior) (BrainLAB, München, Alemanha), que também é usado para planejar os alvos com base em coordenadas estereotáxicas predefinidas para VIM e PSA, refinadas de acordo relação ao STN e RN visíveis à RM. O ângulo da trajetória será escolhido para cobrir o VIM e entrar no PSA ligeiramente posterior e medial ao STN, ao nível do diâmetro máximo do RN. Para garantir a segurança, as trajetórias são sempre planejadas para evitar vasos, sulcos e ventrículos. Registros de microeletrodos (MER) não serão realizados.

A estimulação do teste clínico será realizada no paciente acordado, em quatro etapas de 2 mm, a partir de 8 mm acima do alvo mais caudal no PSA (Zona Incerta Caudal) usando o eletrodo quadripolar permanente, e a colocação aceita se a boa supressão do tremor for confirmada e nenhum efeito colateral inaceitável observado. A posição do eletrodo é verificada por meio de radiografia perioperatória e os eletrodos fixados ao crânio. Após a retirada da armação estereotáxica, os eletrodos são conectados a um gerador de pulsos implantado na região subclavicular ou abdominal.

iii) Períodos de randomização/tratamento de estimulação. Metade dos pacientes são randomizados para receber estimulação VIM de 0 a 3 meses após a cirurgia e depois trocados para receber estimulação PSA nos próximos 3 meses, e a outra metade para receber estimulação PSA nos primeiros três meses e estimulação VIM nos próximos 3 meses. Durante esses dois períodos de randomização, a largura de pulso será mantida constante em 60 microssegundos e frequência de 130 Hz, modo monopolar (modo bipolar somente se monopolar levar a efeitos colaterais intoleráveis). A corrente não deve exceder 3 mA durante os períodos de randomização. Depois de pontuar no final do último período de randomização de 3 meses, o contato do eletrodo que produz a melhor redução do tremor com nenhum ou apenas efeitos colaterais menores/possíveis é escolhido para tratamento adicional. Durante o acompanhamento até 1 ano de pós-operatório, pode haver 2 visitas adicionais para ajuste ideal dos parâmetros de estimulação. A randomização é realizada por meio de um programa baseado na Web fornecido pela Faculdade de Medicina, unidade de Pesquisa Clínica Aplicada da Universidade Norueguesa de Ciência e Tecnologia, Trondheim.

iv) Exames neuropsicológicos. Um conjunto padrão de testes neuropsicológicos bem conhecidos e validados será realizado no pré-operatório e 1 ano após a cirurgia.